Mitokondrielle DNA-signaturer på dårlig træningsevne til aerob træning hos unge voksne født for tidligt

Unge voksne født meget for tidligt (VPTB; ≤ 32 ugers gestationsalder) har en svækket respons på aerob træning (AET), ofte karakteriseret ved ingen ændring i aerob kapacitet (VO2max) efter AET. Dette mindsker potentialet for AET til at opveje deres forhøjede risiko for hjertekarsygdomme tidligt i livet. VPTB's dårlige træningsevne er forbundet med deres kendte mitokondrielle dysfunktion, menes at opstå på grund af sløvet mitokondriel modning med tidlig fødsel. I øjeblikket er der ingen tilgængelige terapeutiske midler til at forbedre VO2max-træningsevnen for denne population.

Data fra vores laboratorium i mennesker og mus viser, at mitokondrie-DNA (mtDNA)-varianter og andre mitokondrielle genomiske aspekter har en rolle i VO2max-træningsevnen. Hos mennesker fandt efterforskerne ud af, at personer med den største stigning i VO2max efter AET havde en højere forekomst af mitokondriel heteroplasmi (et skift i sekvens på tværs af mtDNA). I modsætning hertil faldt heteroplasmi hos dem med lille til ingen ændring i VO2max. Reduktionen i heteroplasmi korrelerede med højere mtDNA-læsioner, hvilket tyder på, at træning påførte mitokondrier overdreven oxidativ stress hos disse individer. Forskerne identificerede også 13 mtDNA-varianter hos dem med dårlig træningsevne, muligvis forbundet med deres nedsatte heteroplasmirespons efter træningstræning. Disse data indikerer, at genetisk diversitet karakteriseret ved responsen af ​​mtDNA-heteroplasmi med AET er en vigtig faktor, der bestemmer tilpasningsevnen af ​​VO2max med AET. Til dato er VPTB mitokondrielle genomer ikke blevet karakteriseret. En begyndelse af varianter i deres mitogenomer på grund af tidlig fødsel ville være let identificerbar sammenlignet med deres fødemoder, givet at mtDNA er maternalt nedarvet. Det er vigtigt, at disse mitogenomvarianter kan informere om virkningen af ​​AET på heteroplasmi og deres lave træningsevne. Der er således et kritisk behov for at karakterisere VPTB mitokondrielle genomkarakteristika og hvordan AET påvirker denne dynamik.

Vores langsigtede mål er at forbedre mitokondriefunktionen og VO2max-træningsevnen hos unge voksne VPTB, der står over for uforholdsmæssigt højere sygdomsrisiko, hvor træning er kendt for at være gavnligt som en behandling og forebyggende foranstaltning. Følgelig er de overordnede formål med denne ansøgning at i) karakterisere VPTB-inducerede mtDNA-ændringer i sekvens, heteroplasmi og beskadigelse, og ii) bestemme virkningen af ​​AET på disse mtDNA-træk og mitokondriel funktion i celler, der vides at korrelere med hjertemitokondriel oxidativ kapacitet: nemlig perifere blodmononukleære celler (PBMC'er). Vores centrale hypotese er, at VTPB unge voksne vil have unikke mtDNA-varianter/mutationer, og at AET signifikant vil reducere PBMC mtDNA-heteroplasmi og kopiere sammen med nedsat mitokondriel oxidativ kapacitet sammenlignet med normal-term fødsel (NTB) voksne. Begrundelsen for dette projekt er, at karakterisering af unikke VPTB mtDNA-aspekter og heteroplasmiresponset på AET kan afsløre en underliggende mekanisme for deres dårlige oplæringsevne, som kan målrettes for fremtidigt arbejde. For at opfylde disse mål vil efterforskerne vurdere disse to specifikke mål: Mål 1: Vurdere for informative mtDNA-varianter hos VPTB unge voksne. Forskerne antager, at der vil være de novo mtDNA-varianter i VPTB-afkom sammenlignet med deres fødende mødre.

Mål 2: Bestem effekten af ​​AET på mitokondriel oxidativ kapacitet og mtDNA-heteroplasmi, kopiantal og læsioner i isolerede PBMC'er i VPTB og NTB unge voksne. Efterforskerne antager, at VPTB-voksne vil udvise nedsat mtDNA-heteroplasmi og øgede læsioner efter AET sammenlignet med aldersmatchede NTB-voksne.

Efter at have afsluttet den foreslåede forskning, er vores forventede resultat at identificere en unik signatur af mtDNA-varianter og heteroplasmi-responser på AET hos VPTB-voksne, som vil forklare deres lave træningsevne. Disse resultater forventes at have en positiv indvirkning for forskere, fordi det vil danne grundlag for fremtidig forskning for at målrette mtDNA som en strategi til at hjælpe VPTB-voksne med at reducere deres risiko for hjerte-kar-sygdomme og forbedre deres livskvalitet.