Signatures d'ADN mitochondrial d'une mauvaise capacité d'entraînement à l'exercice aérobie chez les jeunes adultes nés prématurément

Les jeunes adultes nés très prématurément (VPTB ; ≤ 32 semaines d'âge gestationnel) ont une réponse altérée à l'entraînement physique aérobie (AET), souvent caractérisé par l'absence de changement dans la capacité aérobie (VO2max) après l'AET. Cela diminue le potentiel de l'AET à compenser leur risque élevé de maladie cardiovasculaire au début de la vie. La mauvaise capacité d'entraînement du VPTB est liée à leur dysfonctionnement mitochondrial connu, que l'on pense être dû à une maturation mitochondriale émoussée lors d'une naissance précoce. Actuellement, aucun traitement n'est disponible pour améliorer la capacité d'entraînement du VO2max pour cette population.

Les données de notre laboratoire chez l'homme et la souris démontrent que les variantes de l'ADN mitochondrial (ADNmt) et d'autres aspects génomiques mitochondriaux jouent un rôle dans l'aptitude à l'entraînement de la VO2max. Chez l'homme, les enquêteurs ont découvert que les individus présentant la plus forte augmentation de VO2max après l'AET présentaient une fréquence plus élevée d'hétéroplasmie mitochondriale (un changement de séquence dans l'ADNmt). En revanche, l’hétéroplasmie a diminué chez ceux avec peu ou pas de changement de VO2max. La réduction de l'hétéroplasmie était corrélée à des lésions plus élevées de l'ADNmt, ce qui suggère que l'exercice infligeait un stress oxydatif excessif aux mitochondries chez ces individus. Les enquêteurs ont également identifié 13 variantes d'ADNmt chez les personnes ayant une faible capacité d'entraînement, probablement liées à leur réponse hétéroplasmique réduite après un entraînement physique. Ces données indiquent que la diversité génétique caractérisée par la réponse de l'hétéroplasmie de l'ADNmt avec l'AET est un facteur important déterminant l'adaptabilité du VO2max avec l'AET. À ce jour, les génomes mitochondriaux du VPTB n’ont pas été caractérisés. L’apparition de variantes dans leurs mitogénomes en raison d’une naissance précoce serait facilement identifiable par rapport à leur mère biologique, étant donné que l’ADNmt est hérité de la mère. Il est important de noter que ces variantes du mitogénome peuvent éclairer l’effet de l’AET sur l’hétéroplasmie et leur faible capacité d’entraînement. Il existe donc un besoin crucial de caractériser les caractéristiques du génome mitochondrial du VPTB et la manière dont l’AET influence cette dynamique.

Notre objectif à long terme est d'améliorer la fonction mitochondriale et l'aptitude à l'entraînement de la VO2max chez les jeunes adultes VPTB confrontés à un risque de maladie disproportionné plus élevé là où l'exercice est connu pour être bénéfique en tant que traitement et mesure préventive. En conséquence, les objectifs généraux de cette application sont de i) caractériser les changements de séquence, d'hétéroplasmie et de dommages de l'ADNmt induits par le VPTB, et ii) déterminer l'effet de l'AET sur ces traits d'ADNmt et la fonction mitochondriale dans les cellules connues pour être en corrélation avec l'oxydation mitochondriale cardiaque. capacité : à savoir les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC). Notre hypothèse centrale est que les jeunes adultes VTPB auront des variantes/mutations uniques d'ADNmt et que l'AET diminuera considérablement l'hétéroplasmie et les copies d'ADNmt des PBMC ainsi qu'une capacité oxydative mitochondriale réduite par rapport aux adultes nés à terme (NTB). La justification de ce projet est que la caractérisation des aspects uniques de l'ADNmt du VPTB et de la réponse hétéroplasmique à l'AET pourrait révéler un mécanisme sous-jacent à leur faible capacité d'entraînement qui pourrait être ciblé pour des travaux futurs. Pour atteindre ces objectifs, les enquêteurs évalueront ces deux objectifs spécifiques : Objectif 1 : Évaluer les variantes informatives de l'ADNmt chez les jeunes adultes VPTB. Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'il y aura de novo des variantes d'ADNmt chez la progéniture VPTB par rapport à leurs mères biologiques.

Objectif 2 : Déterminer l'effet de l'AET sur la capacité oxydative des mitochondries et l'hétéroplasmie de l'ADNmt, le nombre de copies et les lésions dans les PBMC isolées chez les jeunes adultes VPTB et NTB. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les adultes VPTB présenteront une diminution de l'hétéroplasmie de l'ADNmt et une augmentation des lésions après l'AET par rapport aux adultes NTB du même âge.

Après avoir terminé la recherche proposée, notre résultat attendu est l'identification d'une signature unique de variantes d'ADNmt et de réponses hétéroplasmiques à l'AET chez les adultes VPTB qui expliqueront leur faible capacité d'entraînement. Ces résultats devraient avoir un impact positif pour les chercheurs, car ils fourniront une base pour de futures recherches visant à cibler l'ADNmt en tant que stratégie visant à aider les adultes VPTB à réduire leur risque de maladie cardiovasculaire et à améliorer leur qualité de vie.