Mitochondriale DNA-signaturen van slechte trainbaarheid van aërobe oefeningen bij te vroeg geboren jongvolwassenen

Jongvolwassenen die zeer prematuur geboren zijn (VPTB; zwangerschapsduur ≤ 32 weken) hebben een verminderde respons op aerobe inspanningstraining (AET), vaak gekenmerkt door geen verandering in de aerobe capaciteit (VO2max) na AET. Dit vermindert het potentieel van AET om hun verhoogde risico op hart- en vaatziekten vroeg in het leven te compenseren. De slechte trainbaarheid van VPTB houdt verband met hun bekende mitochondriale disfunctie, waarvan wordt aangenomen dat deze optreedt als gevolg van afgestompte mitochondriale rijping bij vroege geboorte. Momenteel zijn er geen therapieën beschikbaar om de VO2max-trainbaarheid voor deze populatie te verbeteren.

Gegevens uit ons laboratorium bij mensen en muizen tonen aan dat varianten van mitochondriaal DNA (mtDNA) en andere mitochondriale genomische aspecten een rol spelen bij de trainbaarheid van VO2max. Bij mensen ontdekten de onderzoekers dat individuen met de grootste toename in VO2max na AET vaker mitochondriale heteroplasmie vertoonden (een verschuiving in sequentie over mtDNA). Daarentegen nam de heteroplasmie af bij mensen met weinig tot geen verandering in de VO2max. De vermindering van heteroplasmie correleerde met hogere mtDNA-laesies, wat suggereert dat oefening bij deze individuen overmatige oxidatieve stress op de mitochondriën veroorzaakte. De onderzoekers identificeerden ook 13 mtDNA-varianten bij mensen met een slechte trainbaarheid, mogelijk gekoppeld aan hun verlaagde heteroplasmierespons na inspanningstraining. Deze gegevens geven aan dat genetische diversiteit, gekenmerkt door de respons van mtDNA-heteroplasmie met AET, een belangrijke factor is die het aanpassingsvermogen van VO2max met AET bepaalt. Tot op heden zijn de mitochondriale genomen van VPTB niet gekarakteriseerd. Een begin van varianten in hun mitogenomen als gevolg van vroege geboorte zou gemakkelijk identificeerbaar zijn in vergelijking met hun biologische moeder, aangezien mtDNA van de moeder wordt geërfd. Belangrijk is dat deze mitogenoomvarianten informatie kunnen geven over het effect van AET op heteroplasmie en hun lage trainbaarheid. Er is dus een cruciale behoefte om de kenmerken van het mitochondriale genoom van VPTB te karakteriseren en hoe AET deze dynamiek beïnvloedt.

Ons langetermijndoel is het verbeteren van de mitochondriale functie en de VO2max-trainbaarheid bij jongvolwassenen met VPTB die te maken hebben met een onevenredig hoger ziekterisico, waarbij bekend is dat lichaamsbeweging gunstig is als behandelings- en preventieve maatregel. Dienovereenkomstig zijn de algemene doelstellingen van deze aanvraag i) het karakteriseren van door VPTB geïnduceerde mtDNA-veranderingen in sequentie, heteroplasmie en schade, en ii) het bepalen van het effect van AET op deze mtDNA-eigenschappen en de mitochondriale functie in cellen waarvan bekend is dat ze correleren met mitochondriale oxidatieve hartcellen. capaciteit: namelijk perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's). Onze centrale hypothese is dat VTPB-jongvolwassenen unieke mtDNA-varianten/-mutaties zullen hebben en dat AET de PBMC-mtDNA-heteroplasmie en -kopieën aanzienlijk zal verminderen, naast een verlaagde mitochondriale oxidatieve capaciteit in vergelijking met volwassenen met een normale geboorte (NTB). De grondgedachte voor dit project is dat het karakteriseren van unieke VPTB-mtDNA-aspecten en de heteroplasmiereactie op AET een onderliggend mechanisme voor hun slechte trainbaarheid zou kunnen onthullen dat kan worden gebruikt voor toekomstig werk. Om deze doelstellingen te bereiken, zullen de onderzoekers deze twee specifieke doelstellingen beoordelen: Doel 1: Beoordelen van informatieve mtDNA-varianten bij VPTB-jongvolwassenen. De onderzoekers veronderstellen dat er de novo mtDNA-varianten zullen zijn bij VPTB-nakomelingen in vergelijking met hun biologische moeders.

Doel 2: Bepalen van het effect van AET op de mitochondriale oxidatieve capaciteit en mtDNA-heteroplasmie, kopieaantal en laesies in geïsoleerde PBMC's bij VPTB- en NTB-jongvolwassenen. De onderzoekers veronderstellen dat VPTB-volwassenen verminderde mtDNA-heteroplasmie en verhoogde laesies zullen vertonen na AET vergeleken met NTB-volwassenen van dezelfde leeftijd.

Na voltooiing van het voorgestelde onderzoek is onze verwachte uitkomst het identificeren van een unieke signatuur van mtDNA-varianten en heteroplasmiereacties op AET bij VPTB-volwassenen die hun lage trainbaarheid zullen verklaren. Deze resultaten zullen naar verwachting een positieve impact hebben op onderzoekers, omdat het een basis zal vormen voor toekomstig onderzoek om mtDNA te targeten als een strategie om VPTB-volwassenen te helpen hun risico op hart- en vaatziekten te verminderen en hun kwaliteit van leven te verbeteren.