Mitochondriale DNA-Signaturen schlechter Aerobic-Trainingsfähigkeit bei jungen Erwachsenen, die zu Frühgeborenen geboren wurden

Junge Erwachsene, die sehr früh geboren wurden (VPTB; ≤ 32 Schwangerschaftswochen), reagieren schlechter auf Aerobic-Übungen (AET), was häufig dadurch gekennzeichnet ist, dass sich die aerobe Kapazität (VO2max) nach AET nicht verändert. Dies verringert das Potenzial von AET, ihr erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen früh im Leben auszugleichen. Die schlechte Trainingsfähigkeit von VPTB hängt mit ihrer bekannten mitochondrialen Dysfunktion zusammen, die vermutlich auf eine abgeschwächte Mitochondrienreifung bei früher Geburt zurückzuführen ist. Derzeit sind keine Therapeutika verfügbar, um die VO2max-Trainingsfähigkeit dieser Population zu verbessern.

Daten aus unserem Labor an Menschen und Mäusen zeigen, dass Varianten der mitochondrialen DNA (mtDNA) und andere mitochondriale genomische Aspekte eine Rolle bei der VO2max-Trainingsfähigkeit spielen. Bei Menschen stellten die Forscher fest, dass Personen mit dem größten Anstieg der VO2max nach AET häufiger mitochondriale Heteroplasmie (eine Sequenzverschiebung über die mtDNA) aufwiesen. Im Gegensatz dazu nahm die Heteroplasmie bei denjenigen ab, bei denen sich der VO2max kaum oder gar nicht veränderte. Die Verringerung der Heteroplasmie korrelierte mit höheren mtDNA-Läsionen, was darauf hindeutet, dass sportliche Betätigung bei diesen Personen übermäßigen oxidativen Stress auf die Mitochondrien ausübte. Die Forscher identifizierten außerdem 13 mtDNA-Varianten bei Personen mit schlechter Trainingsfähigkeit, die möglicherweise mit ihrer verminderten Heteroplasmie-Reaktion nach körperlichem Training zusammenhängen. Diese Daten weisen darauf hin, dass die genetische Vielfalt, die durch die Reaktion der mtDNA-Heteroplasmie mit AET gekennzeichnet ist, ein wichtiger Faktor ist, der die Anpassungsfähigkeit von VO2max mit AET bestimmt. Bisher wurden die mitochondrialen Genome von VPTB nicht charakterisiert. Ein Auftreten von Varianten in ihren Mitogenomen aufgrund einer frühen Geburt wäre im Vergleich zu ihrer leiblichen Mutter leicht zu erkennen, da mtDNA mütterlicherseits vererbt wird. Wichtig ist, dass diese Mitogenomvarianten die Wirkung von AET auf die Heteroplasmie und ihre geringe Trainierbarkeit beeinflussen können. Daher besteht ein dringender Bedarf, die Eigenschaften des mitochondrialen Genoms von VPTB zu charakterisieren und zu untersuchen, wie AET diese Dynamik beeinflusst.

Unser langfristiges Ziel besteht darin, die Mitochondrienfunktion und die VO2max-Trainingsfähigkeit bei jungen Erwachsenen mit VPTB zu verbessern, die einem unverhältnismäßig höheren Krankheitsrisiko ausgesetzt sind und bei denen Bewegung als Behandlungs- und Präventionsmaßnahme bekanntermaßen vorteilhaft ist. Dementsprechend bestehen die Gesamtziele dieser Anwendung darin, i) VPTB-induzierte mtDNA-Änderungen in Sequenz, Heteroplasmie und Schädigung zu charakterisieren und ii) die Wirkung von AET auf diese mtDNA-Merkmale und die Mitochondrienfunktion in Zellen zu bestimmen, von denen bekannt ist, dass sie mit der mitochondrialen Oxidation des Herzens korrelieren Kapazität: nämlich mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs). Unsere zentrale Hypothese ist, dass junge VTPB-Erwachsene einzigartige mtDNA-Varianten/-Mutationen aufweisen werden und dass AET die PBMC-mtDNA-Heteroplasmie und -Kopien erheblich verringern und gleichzeitig die mitochondriale Oxidationskapazität im Vergleich zu normal geborenen Erwachsenen (NTB) verringern wird. Der Grundgedanke für dieses Projekt ist, dass die Charakterisierung einzigartiger VPTB-mtDNA-Aspekte und der Heteroplasmie-Reaktion auf AET einen zugrunde liegenden Mechanismus für ihre schlechte Trainierbarkeit aufdecken könnte, der für zukünftige Arbeiten gezielt untersucht werden kann. Um diese Ziele zu erreichen, werden die Forscher diese beiden spezifischen Ziele bewerten: Ziel 1: Untersuchung auf informative mtDNA-Varianten bei jungen VPTB-Erwachsenen. Die Forscher gehen davon aus, dass es bei VPTB-Nachkommen im Vergleich zu ihren leiblichen Müttern De-novo-mtDNA-Varianten geben wird.

Ziel 2: Bestimmen Sie die Wirkung von AET auf die mitochondriale Oxidationskapazität und mtDNA-Heteroplasmie, Kopienzahl und Läsionen in isolierten PBMCs bei jungen Erwachsenen mit VPTB und NTB. Die Forscher gehen davon aus, dass VPTB-Erwachsene eine verminderte mtDNA-Heteroplasmie und vermehrte Läsionen aufweisen werden nach AET im Vergleich zu altersentsprechenden NTB-Erwachsenen.

Nach Abschluss der vorgeschlagenen Forschung besteht unser erwartetes Ergebnis darin, eine einzigartige Signatur von mtDNA-Varianten und Heteroplasmie-Reaktionen auf AET bei VPTB-Erwachsenen zu identifizieren, die ihre geringe Trainingsfähigkeit erklären wird. Es wird erwartet, dass diese Ergebnisse einen positiven Einfluss auf die Forscher haben werden, da sie eine Grundlage für zukünftige Forschungen liefern werden, die auf mtDNA als Strategie abzielen, um VPTB-Erwachsenen dabei zu helfen, ihr Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren und ihre Lebensqualität zu verbessern.