Uusi Multiomic AI -menetelmä varhaiseen preeklampsian ennustamiseen raskauden aikana (PREMEM)

Preeklampsia (PE) on yksi johtavista äidin ja sikiön sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä. Se määritellään systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ≥ 140 ja diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) ≥ 90 kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, jotka on tehty 6 tunnin välein ja joihin liittyy proteinuria >300 mg/24 h tai 2++, joka havaitaan virtsan mittatikulla, tai elinvaurio tai kohdunsisäinen kasvurajoitus (IUGR). Preeklampsia vaikeuttaa 3-8 % raskauksista ja aiheuttaa vuosittain yli 76 000 äidin kuolemaa.

Tieteelliset todisteet viittaavat kahden erillisen sairauden fenotyypin olemassaoloon: istukan preeklampsia ja metabolinen preeklampsia. Ensimmäinen fenotyyppi johtuu trofoblastin epänormaalista tunkeutumisesta äidin kohdun limakalvoon, mikä johtaa preeklampsiaan, joka liittyy usein raskauden varhaiseen esiintymiseen, kohdunsisäisen kasvun rajoittumiseen ja synnytyksen tarpeeseen varhaisessa raskauden iässä. Todennäköisestä istukan vajaatoiminnasta johtuva sikiön kasvun rajoitus määritellään Delphin kriteereillä: arvioitu sikiön paino (EFW) < 3. persentiili tai vähintään kaksi seuraavista kriteereistä: EFW < 10. persentiili, EFW:n lasku vähintään 40 prosenttipisteellä, vaikka 10. prosenttipisteen yläpuolella, aivo-istukan suhde (CPR) ≤ 1 (5. prosenttipiste) tai napavaltimon pulsaatioindeksi (PI) ≥ 95. persentiili, kohdun valtimot, joiden PI on ≥ 95. prosenttipiste.

Sen lisäksi, että hypoteesin epänormaalista istukan muodostumisesta raskauden alussa, on nyt tunnustettu, että äidin metaboliset riskitekijät voivat aiheuttaa istukan toimintahäiriöitä myöhemmin raskauden aikana. Toinen fenotyyppi on juurtunut aineenvaihduntaan, ja se edustaa noin 4 % raskauden hypertensiivisistä häiriöistä (HDP), ja riippuu äidin taipumuksesta potilailla, joilla on viskeraalinen liikalihavuus ja metabolinen oireyhtymä. Viskeraalinen liikalihavuus liittyy krooniseen matala-asteiseen tulehdukseen, joka edistää insuliiniresistenssiä, muuttunutta glukoosin homeostaasia ja sydän- ja verisuonikomplikaatioita.

Metabolista preeklampsiaa esiintyy potilailla, joilla on ennestään lievä tulehdus, joka liittyy vartalon liikalihavuuteen ja metaboliseen oireyhtymään, jota pahentaa raskaudelle tyypillinen tulehdus ja insuliiniresistenssi. Tieteelliset todisteet ovat osoittaneet, että näiden potilaiden istukassa on korkeampi tertiaaristen villien tiheys verrattuna fysiologisiin raskauksiin, ja niiden väliset tilat ovat vähentyneet, mikä johtaa hypoperfuusioon ja oksidatiiviseen stressiin. Näiden kliinisten fenotyyppien ero voidaan tunnistaa raskauden aikana tutkimalla sikiön kasvua istukan toiminnan indeksinä sekä äidin kardiovaskulaarista sopeutumista raskauteen hemodynaamisten parametrien ja kehon veden suhteen sekä lopuksi tutkimalla istukan histologiaa synnytyksen jälkeen. Erotetaan raskauden hypertensiiviset häiriöt, jotka liittyvät kohdunsisäiseen kasvun rajoittumiseen (HDP-IUGR) ja raskauden hypertensiiviset häiriöt raskauden ikään sopivan sikiön kanssa (HDP-AGA).

Tällä hetkellä äidin sydän- ja verenkiertoelimistön ja hemodynaamisen toimintakykyä voidaan arvioida raskauden ensimmäisestä kolmanneksesta alkaen ei-invasiivisella ja vaarattomalla menetelmällä sekä äidille että sikiölle USCOM-järjestelmän (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor) avulla. Tämä tarjoaa reaaliaikaista tietoa lukuisista keskus- ja perifeerisistä hemodynaamisista parametreista, kuten sydämen minuuttitilavuudesta ja aivohalvauksen tilavuudesta lyönnistä lyöntiin. Sen avulla voidaan mitata sydämen minuuttitilavuus sekä oikeasta että vasemmasta sydämestä, systolinen aivohalvaustilavuus (SV), systeeminen vaskulaarinen vastus ja inotrooppinen indeksi. Sen käyttö raskauden aikana on jo validoitu, ja se parantaa merkittävästi riskialttiiden tai patologisten raskauksien naisille tarjottavan hoidon laatua.

Tiedeyhdistysten välillä on kuitenkin edelleen erimielisyyksiä preeklampsian luokittelusta ja sen mahdollisista erilaisista kliinisistä fenotyypeistä, mikä tekee henkilökohtaisen kliinisen lähestymistavan tähän sairauteen haastavaa. Vaikka suuret kansalliset ja kansainväliset tiedeseurat ovat kodifioineet diagnostiset kriteerit, on yhä tärkeämpää tunnistaa riskiryhmät varhaisessa vaiheessa, ei vain tiiviin diagnostisen seurannan suunnittelemiseksi, vaan myös sopivien terapeuttisten strategioiden määrittämiseksi etiologiaan perustuen.

Äskettäin on kehitetty 11–13 raskausviikon seulontamenetelmä, joka pystyy ennustamaan 75 %:lle raskauksista, joihin kehittyy ennenaikainen preeklampsia (<37 raskausviikkoa). Tämä perustuu riskinlaskenta-algoritmiin, joka yhdistää painon ja pituuden mittaukset, automaattisilla laitteilla mitatun keskimääräisen valtimopaineen, PLGF-tasojen verinäytteiden oton ja kohdun valtimoiden keskimääräisen pulsatiteettiindeksin (PI) Doppler-ultraäänimittauksen. Tämä seulonta voi kuitenkin ennustaa vain potilaiden alajoukon, joille kehittyy preeklampsia alle 37 viikon ja jotka voivat hyötyä aspiriinin antamisesta, jos niitä otetaan yli 100 mg:n annoksilla ja ennen 16 viikkoa.

Toistaiseksi ei ole vielä mahdollista ennustaa ja estää tehokkaasti yli 37 viikkoa ilmenevää preeklampsiaa, ja tämän vakavan synnytyssairauden etiologia on edelleen keskustelun ja tieteellisen tutkimuksen aihe. Esiin tulleista etiologisista hypoteeseista lukuisat tieteelliset julkaisut tukevat sitä, että äidin immuniteetin ja immuunitoleranssin muutos on raskauden hypertensiivisten häiriöiden taustalla. Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että poikkeavien B-solujen aktivaatio ja laajeneminen voivat laukaista tulehdustapahtumia, jotka johtavat preeklampsiaan. NK-solujen tuottamalla IFN-y:llä on olennainen rooli spiraalivaltimon uudelleenmuodostuksessa hiiren tiineyden aikana. NK-solupuutteellisilla hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet viallista istukan verisuonten uudelleenmuodostumista, jolle on tunnusomaista kapeat verisuonten luumenit, paksut verisuonten seinämät ja verisuonten sileän lihaksen aktiinin retentio.

Viimeaikaiset löydöt viittaavat siihen, että näiden immunologisten muutosten taustalla ovat muutokset äidin suolen mikrobistossa, joka on kommensaalinen mikrobiyhteisö, joka pystyy moduloimaan isännän immuunivasteita. On kuvattu laajasti, kuinka muutokset isännän suoliston mikrobiotan monimuotoisuudessa ja koostumuksessa - ilmiö, jota kutsutaan "dysbioosiksi", joka yleensä johtuu ruokavalion muutoksista tai antibioottihoidosta - vaikuttavat systeemisiin immuunivasteisiin ja voivat häiritä tasapainoa tulehdusta edistävän ja anti-inflammatorisen välillä. tulehduksellinen aktivaatio. Suoliston dysbioosi voi liittyä liialliseen painonnousuun raskauden aikana ja edistää aineenvaihduntahäiriöitä, kuten raskausdiabetes ja preeklampsia, ja aineenvaihduntamuutosten riski vastasyntyneellä.

Näihin lähtökohtiin perustuen tässä tutkimuksessa pyritään määrittelemään äidin suoliston mikrobiotan ominaisuudet kahdessa eri preeklampsian kliinisessä fenotyypissä: istukan preeklampsia, jossa verenpainetauti liittyy kasvun rajoittumiseen, ja metabolinen preeklampsia, jossa hypertensiivinen häiriö liittyy raskausikään sopivan painoinen sikiö.