Un nuevo enfoque multiómico de IA para la predicción temprana de la preeclampsia en el embarazo (PREMEM)

La preeclampsia (EP) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materno-fetal. Se define como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 y presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 en dos mediciones consecutivas tomadas con 6 horas de diferencia, asociada con proteinuria > 300 mg/24 h o 2++ detectada mediante tira reactiva de orina, o la presencia de daño orgánico o restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). La preeclampsia complica entre el 3% y el 8% de los embarazos y es responsable de más de 76.000 muertes maternas cada año.

La evidencia científica sugiere la existencia de dos fenotipos distintos de la enfermedad: preeclampsia placentaria y preeclampsia metabólica. El primer fenotipo es causado por la invasión anormal del endometrio materno por el trofoblasto, lo que conduce a preeclampsia a menudo asociada con una presentación temprana en el embarazo, restricción del crecimiento intrauterino y la necesidad de parto en edades gestacionales tempranas. La restricción del crecimiento fetal debido a una probable insuficiencia placentaria se define mediante los criterios Delphi: peso fetal estimado (PFE) < percentil 3, o al menos dos de los siguientes criterios: PPE < percentil 10, una disminución del PEP de al menos 40 percentiles incluso si por encima del percentil 10, índice cerebro-placentario (CPR) ≤ 1 (percentil 5) o índice de pulsatilidad de la arteria umbilical (PI) ≥ percentil 95, arterias uterinas con PI ≥ percentil 95.

Más allá de la hipótesis de una placentación anormal al comienzo del embarazo, ahora se reconoce que los factores de riesgo metabólicos maternos pueden causar un mal funcionamiento de la placenta en etapas posteriores del embarazo. El segundo fenotipo tiene sus raíces en una base metabólica, representa aproximadamente el 4% de los trastornos hipertensivos del embarazo (HDP) y depende de una predisposición materna en pacientes con obesidad visceral y síndrome metabólico. La obesidad visceral se asocia con un estado de inflamación crónica de bajo grado, que contribuye a la resistencia a la insulina, alteración de la homeostasis de la glucosa y complicaciones cardiovasculares.

La preeclampsia metabólica ocurre en pacientes con un estado preexistente de inflamación de bajo grado relacionada con la obesidad del tronco y el síndrome metabólico, agravado por la inflamación y la resistencia a la insulina típicas del embarazo. La evidencia científica ha demostrado que en las placentas de estas pacientes existe una mayor densidad de vellosidades terciarias en comparación con los embarazos fisiológicos, con espacios intervellosos reducidos, lo que resulta en hipoperfusión y estrés oxidativo. La diferenciación entre estos fenotipos clínicos se puede identificar durante el embarazo estudiando el crecimiento fetal como índice de la función placentaria, así como la adaptación cardiovascular materna al embarazo en términos de parámetros hemodinámicos y agua corporal, y finalmente estudiando la histología placentaria después del parto. Se distinguen los trastornos hipertensivos del embarazo asociados con restricción del crecimiento intrauterino (HDP-IUGR) y los trastornos hipertensivos del embarazo con fetos de edad gestacional adecuada (HDP-AGA).

Actualmente, a partir del primer trimestre del embarazo, se puede evaluar la función cardiovascular y hemodinámica materna con un método no invasivo e inofensivo tanto para la madre como para el feto mediante el sistema USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor). Esto proporciona datos en tiempo real sobre numerosos parámetros hemodinámicos centrales y periféricos, como el gasto cardíaco y el volumen sistólico latido a latido. Permite medir el gasto cardíaco tanto del corazón derecho como del izquierdo, el volumen sistólico (SV), la resistencia vascular sistémica y el índice inotrópico. Su uso durante el embarazo ya ha sido validado y mejorará significativamente la calidad de la atención brindada a mujeres con embarazos patológicos o de alto riesgo.

Sin embargo, todavía existe discrepancia entre las sociedades científicas con respecto a la clasificación de la preeclampsia y sus diferentes fenotipos clínicos potenciales, lo que dificulta un enfoque clínico personalizado de esta afección. Si bien los criterios de diagnóstico han sido codificados por las principales sociedades científicas nacionales e internacionales, es cada vez más importante identificar tempranamente los grupos de alto riesgo, no sólo para planificar un seguimiento diagnóstico estrecho sino también para definir estrategias terapéuticas adecuadas basadas en la etiología.

Recientemente se ha desarrollado un método de cribado a las 11-13 semanas de gestación, capaz de predecir el 75% de los embarazos que desarrollarán preeclampsia pretérmino (<37 semanas de gestación). Esto se basa en un algoritmo de cálculo de riesgo que combina mediciones de peso y altura, presión arterial media medida con dispositivos automatizados, muestreo de sangre para niveles de PLGF y medición por ultrasonido Doppler del índice de pulsatilidad (PI) medio de las arterias uterinas. Sin embargo, esta evaluación sólo puede predecir un subconjunto de pacientes que desarrollarán preeclampsia <37 semanas y que pueden beneficiarse de la administración de aspirina si se toma en dosis >100 mg y antes de las 16 semanas.

Hasta la fecha, todavía no es posible predecir y prevenir eficazmente la preeclampsia que se manifiesta >37 semanas, y la etiología de esta grave afección obstétrica sigue siendo un tema de debate e investigación científica. Entre las hipótesis etiológicas emergentes, numerosas publicaciones científicas apoyan que una alteración en la inmunidad materna y la tolerancia inmune subyace a los trastornos hipertensivos en el embarazo. Los estudios en modelos animales han demostrado que la activación y expansión de células B aberrantes puede desencadenar eventos inflamatorios que conducen a la preeclampsia. El IFN-γ producido por las células NK desempeña un papel esencial en la remodelación arterial en espiral en el embarazo murino. Los estudios en ratones con deficiencia de células NK han demostrado una remodelación vascular placentaria defectuosa, caracterizada por luces vasculares estrechas, paredes vasculares gruesas y retención de actina del músculo liso vascular.

Descubrimientos recientes sugieren que los cambios en la microbiota intestinal materna, una comunidad microbiana comensal capaz de modular las respuestas inmunes del huésped, subyacen a estas alteraciones inmunológicas. Se ha descrito ampliamente cómo los cambios en la diversidad y composición de la microbiota intestinal del huésped (un fenómeno llamado "disbiosis", comúnmente inducido por cambios en la dieta o tratamiento con antibióticos) afectan las respuestas inmunes sistémicas y pueden alterar el equilibrio entre proinflamatorios y antiinflamatorios. activación inflamatoria. La disbiosis intestinal puede asociarse con un aumento excesivo de peso durante el embarazo y promover trastornos metabólicos como diabetes gestacional y preeclampsia, con riesgos de alteraciones metabólicas en el recién nacido.

Con base en estas premisas, este estudio tiene como objetivo definir las características de la microbiota intestinal materna en los dos fenotipos clínicos diferentes de la preeclampsia: preeclampsia placentaria, donde el trastorno hipertensivo se asocia con restricción del crecimiento, y preeclampsia metabólica, donde el trastorno hipertensivo se asocia con un feto de peso adecuado para la edad gestacional.