Nowatorskie podejście oparte na multiomicznej sztucznej inteligencji do przewidywania wczesnego stanu przedrzucawkowego w czasie ciąży (PREMEM)

Stan przedrzucawkowy (PE) jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności matek i płodów. Definiuje się je jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 140 i rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 w dwóch kolejnych pomiarach wykonanych w odstępie 6 godzin, powiązane z białkomoczem >300 mg/24 h lub 2++ wykrywanym za pomocą wskaźnika poziomu moczu, lub obecność uszkodzenia narządów lub wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu (IUGR). Stan przedrzucawkowy wikła 3–8% ciąż i jest każdego roku przyczyną ponad 76 000 zgonów matek.

Dowody naukowe sugerują istnienie dwóch odrębnych fenotypów tej choroby: stanu przedrzucawkowego łożyskowego i stanu przedrzucawkowego metabolicznego. Pierwszy fenotyp jest spowodowany nieprawidłową inwazją trofoblastu na błonę śluzową macicy matki, prowadzącą do stanu przedrzucawkowego, często związanego z wczesnym wystąpieniem ciąży, wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu i koniecznością porodu we wczesnym wieku ciążowym. Ograniczenie wzrostu płodu spowodowane prawdopodobną niewydolnością łożyska definiuje się na podstawie kryteriów Delphi: szacunkowa masa płodu (EFW) < 3 percentyl lub co najmniej dwa z następujących kryteriów: EFW < 10 percentyl, spadek EFW o co najmniej 40 percentyli, nawet jeśli powyżej 10. percentyla, stosunek mózgowo-łożyskowy (CPR) ≤ 1 (5. percentyl) lub wskaźnik pulsacji tętnicy pępowinowej (PI) ≥ 95. percentyl, tętnice maciczne z PI ≥ 95. percentyla.

Oprócz hipotezy o nieprawidłowym łożyskowaniu na początku ciąży, obecnie uznaje się, że matczyne metaboliczne czynniki ryzyka mogą powodować nieprawidłowe działanie łożyska w późniejszym okresie ciąży. Drugi fenotyp ma podłoże metaboliczne i stanowi około 4% nadciśnieniowych zaburzeń ciąży (HDP) i zależy od predyspozycji matki u pacjentek z otyłością trzewną i zespołem metabolicznym. Otyłość wisceralna wiąże się ze stanem przewlekłego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, który przyczynia się do insulinooporności, zaburzeń homeostazy glukozy i powikłań sercowo-naczyniowych.

Stan przedrzucawkowy metaboliczny występuje u pacjentek z istniejącym wcześniej stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia, związanym z otyłością tułowia i zespołem metabolicznym, pogłębionym przez typowy dla ciąży stan zapalny i insulinooporność. Dowody naukowe wykazały, że w łożyskach tych pacjentek występuje większa gęstość kosmków trzeciorzędowych w porównaniu z ciążami fizjologicznymi, przy zmniejszonych przestrzeniach międzykosmkowych, co powoduje hipoperfuzję i stres oksydacyjny. Różnicę między tymi fenotypami klinicznymi można zidentyfikować w czasie ciąży, badając wzrost płodu jako wskaźnik funkcji łożyska, a także adaptację układu krążenia matki do ciąży pod względem parametrów hemodynamicznych i wody w organizmie, a na koniec badając histologię łożyska po porodzie. Wyróżnia się nadciśnieniowe zaburzenia ciąży związane z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu (HDP-IUGR) oraz nadciśnieniowe zaburzenia ciąży z płodami właściwymi dla wieku ciążowego (HDP-AGA).

Obecnie, począwszy od pierwszego trymestru ciąży, można w sposób nieinwazyjny i nieszkodliwy dla matki i płodu ocenić czynność układu krążenia i hemodynamiczną matki za pomocą systemu USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor). Zapewnia to dane w czasie rzeczywistym na temat licznych ośrodkowych i obwodowych parametrów hemodynamicznych, takich jak pojemność minutowa serca i objętość wyrzutowa z uderzenia na uderzenie. Umożliwia pomiar rzutu serca zarówno prawego, jak i lewego serca, skurczowej objętości wyrzutowej (SV), ogólnoustrojowego oporu naczyniowego i wskaźnika inotropowego. Jego stosowanie w ciąży zostało już potwierdzone i znacząco poprawi jakość opieki świadczonej kobietom w ciąży wysokiego ryzyka lub patologicznej.

Jednakże wśród towarzystw naukowych nadal istnieją rozbieżności dotyczące klasyfikacji stanu przedrzucawkowego i jego potencjalnych różnych fenotypów klinicznych, co utrudnia spersonalizowane podejście kliniczne do tego stanu. Chociaż kryteria diagnostyczne zostały skodyfikowane przez główne krajowe i międzynarodowe towarzystwa naukowe, coraz ważniejsze staje się wczesne zidentyfikowanie grup wysokiego ryzyka, nie tylko w celu zaplanowania ścisłej obserwacji diagnostycznej, ale także zdefiniowania odpowiednich strategii terapeutycznych w oparciu o etiologię.

Niedawno opracowano metodę przesiewową przeprowadzaną w 11–13 tygodniu ciąży, pozwalającą przewidzieć 75% ciąż, w których rozwinie się przedwczesny stan przedrzucawkowy (< 37 tygodnia ciąży). Opiera się to na algorytmie obliczania ryzyka, który łączy pomiary masy ciała i wzrostu, średniego ciśnienia tętniczego mierzonego za pomocą urządzeń automatycznych, pobieranie próbek krwi w celu określenia poziomu PLGF i ultrasonograficzny pomiar Dopplera średniego wskaźnika pulsacji (PI) tętnic macicznych. Jednakże badanie to pozwala przewidzieć jedynie podgrupę pacjentów, u których rozwinie się stan przedrzucawkowy w okresie <37 tygodnia i którzy mogą odnieść korzyść z podawania aspiryny w dawkach > 100 mg i przed 16 tygodniem.

Do chwili obecnej nie jest możliwe skuteczne przewidywanie i zapobieganie stanowi przedrzucawkowemu objawiającemu się powyżej 37. tygodnia ciąży, a etiologia tego poważnego stanu położniczego pozostaje przedmiotem dyskusji i badań naukowych. Wśród pojawiających się hipotez etiologicznych liczne publikacje naukowe potwierdzają, że przyczyną zaburzeń nadciśnieniowych w czasie ciąży są zmiany w odporności matki i tolerancji immunologicznej. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że aktywacja i ekspansja nieprawidłowych limfocytów B może wywołać stan zapalny prowadzący do stanu przedrzucawkowego. IFN-γ wytwarzany przez komórki NK odgrywa zasadniczą rolę w przebudowie tętnic spiralnych u myszy w ciąży. Badania na myszach z niedoborem komórek NK wykazały wadliwą przebudowę naczyń łożyskowych, charakteryzującą się wąskimi światłami naczyń, grubymi ścianami naczyń i zatrzymywaniem aktyny mięśni gładkich naczyń.

Niedawne odkrycia sugerują, że u podstaw tych zmian immunologicznych leżą zmiany w mikroflorze jelitowej matki – zbiorowości drobnoustrojów komensalnych zdolnych do modulowania odpowiedzi immunologicznych żywiciela. Szeroko opisano, w jaki sposób zmiany w różnorodności i składzie mikroflory jelitowej gospodarza – zjawisko zwane „dysbiozą”, powszechnie wywoływane zmianami w diecie lub leczeniem antybiotykami – wpływają na ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną i mogą zaburzać równowagę między działaniem prozapalnym i przeciwzapalnym. aktywacja zapalna. Dysbioza jelit może wiązać się z nadmiernym przyrostem masy ciała w czasie ciąży i sprzyjać zaburzeniom metabolicznym, takim jak cukrzyca ciążowa i stan przedrzucawkowy, co wiąże się z ryzykiem zmian metabolicznych u noworodka.

W oparciu o te przesłanki celem niniejszego badania jest określenie charakterystyki mikroflory jelitowej matki w dwóch różnych fenotypach klinicznych stanu przedrzucawkowego: stanu przedrzucawkowego łożyskowego, w którym zaburzenie nadciśnieniowe wiąże się z ograniczeniem wzrostu, oraz stanu przedrzucawkowego metabolicznego, w którym zaburzenie nadciśnieniowe jest związane z płód o masie właściwej dla wieku ciążowego.