En ny multiomisk AI-tilnærming for tidlig preeklampsiprediksjon under graviditet (PREMEM)

Svangerskapsforgiftning (PE) er en av de viktigste årsakene til morbiditet og mortalitet hos føtal. Det er definert som systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 140 og diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 90 i to påfølgende målinger tatt med 6 timers mellomrom, assosiert med proteinuri >300 mg/24 timer eller 2++ oppdaget av en urinpeilepinne, eller tilstedeværelsen av organskade eller intrauterin vekstbegrensning (IUGR). Svangerskapsforgiftning kompliserer 3-8 % av svangerskapene og er ansvarlig for over 76 000 mødredødsfall hvert år.

Vitenskapelig bevis tyder på eksistensen av to distinkte fenotyper av tilstanden: placenta preeklampsi og metabolsk preeklampsi. Den første fenotypen er forårsaket av unormal invasjon av maternal endometrium av trofoblasten, noe som fører til svangerskapsforgiftning ofte assosiert med tidlig presentasjon i svangerskapet, intrauterin vekstbegrensning og behovet for fødsel i tidlige svangerskapsalder. Fostervekstbegrensning på grunn av sannsynlig placenta insuffisiens er definert av Delphi-kriteriene: estimert fostervekt (EFW) < 3. persentil, eller minst to av følgende kriterier: EFW < 10. persentil, en reduksjon i EFW med minst 40 persentiler selv om over 10. persentil, cerebro-placental ratio (CPR) ≤ 1 (5. persentil) eller umbilical arterie pulsatilitetsindeks (PI) ≥ 95. persentil, livmorarterier med PI ≥ 95. persentil.

Utover hypotesen om unormal placentasjon i begynnelsen av svangerskapet, er det nå erkjent at maternelle metabolske risikofaktorer kan forårsake morkakefeil senere i svangerskapet. Den andre fenotypen er forankret i en metabolsk basis, som representerer omtrent 4 % av hypertensive svangerskapsforstyrrelser (HDP), og avhenger av en mors disposisjon hos pasienter med visceral fedme og metabolsk syndrom. Visceral fedme er assosiert med en tilstand av kronisk lavgradig betennelse, som bidrar til insulinresistens, endret glukosehomeostase og kardiovaskulære komplikasjoner.

Metabolsk svangerskapsforgiftning forekommer hos pasienter med en eksisterende tilstand av lavgradig betennelse relatert til overvekt og metabolsk syndrom, sammensatt av betennelse og insulinresistens som er typisk for graviditet. Vitenskapelig bevis har vist at i placentaene til disse pasientene er det en høyere tetthet av tertiære villi sammenlignet med fysiologiske svangerskap, med reduserte mellomrom, noe som resulterer i hypoperfusjon og oksidativt stress. Differensiering mellom disse kliniske fenotypene kan identifiseres under svangerskapet ved å studere fostervekst som en indeks for placentafunksjon, samt mors kardiovaskulær tilpasning til graviditet når det gjelder hemodynamiske parametere og kroppsvann, og til slutt ved å studere placenta histologi etter fødsel. Hypertensive svangerskapsforstyrrelser assosiert med intrauterin vekstbegrensning (HDP-IUGR) og hypertensive svangerskapsforstyrrelser med fostre som passer for svangerskapsalder (HDP-AGA) skilles.

Foreløpig, fra og med første trimester av svangerskapet, kan mors kardiovaskulær og hemodynamiske funksjon vurderes med en ikke-invasiv og ufarlig metode for både mor og foster ved hjelp av USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor) systemet. Dette gir sanntidsdata om en rekke sentrale og perifere hemodynamiske parametere som hjertevolum og slagvolum slag-til-slag. Den tillater måling av hjertevolum fra både høyre og venstre hjerte, systolisk slagvolum (SV), systemisk vaskulær motstand og inotropisk indeks. Bruken under graviditet er allerede validert og vil i betydelig grad forbedre kvaliteten på omsorgen som gis til kvinner med høyrisiko- eller patologiske graviditeter.

Imidlertid er det fortsatt uoverensstemmelse mellom vitenskapelige samfunn angående klassifiseringen av svangerskapsforgiftning og dens potensielle forskjellige kliniske fenotyper, noe som gjør en personlig klinisk tilnærming til denne tilstanden utfordrende. Mens diagnostiske kriterier er blitt kodifisert av store nasjonale og internasjonale vitenskapelige samfunn, er det stadig viktigere å identifisere høyrisikogrupper tidlig, ikke bare for å planlegge en tett diagnostisk oppfølging, men også for å definere passende terapeutiske strategier basert på etiologien.

Nylig er det utviklet en screeningmetode ved 11-13 ukers svangerskap, som er i stand til å forutsi 75 % av svangerskapene som vil utvikle prematur svangerskapsforgiftning (<37 uker med svangerskap). Dette er basert på en risikoberegningsalgoritme som kombinerer målinger av vekt og høyde, gjennomsnittlig arterielt trykk målt med automatiserte enheter, blodprøvetaking for PLGF-nivåer og doppler-ultralydmåling av gjennomsnittlig pulsatilitetsindeks (PI) i livmorarteriene. Imidlertid kan denne screeningen bare forutsi en undergruppe av pasienter som vil utvikle svangerskapsforgiftning <37 uker og som kan ha nytte av administrering av aspirin dersom de tas i doser >100 mg og før 16 uker.

Til dags dato er det fortsatt ikke mulig å effektivt forutsi og forhindre preeklampsi som manifesterer seg >37 uker, og etiologien til denne alvorlige obstetriske tilstanden er fortsatt et tema for debatt og vitenskapelig forskning. Blant nye etiologiske hypoteser, støtter en rekke vitenskapelige publikasjoner at en endring i mors immunitet og immuntoleranse ligger til grunn for hypertensive lidelser i svangerskapet. Studier på dyremodeller har vist at aktivering og utvidelse av avvikende B-celler kan utløse inflammatoriske hendelser som fører til svangerskapsforgiftning. IFN-γ produsert av NK-celler spiller en essensiell rolle i spiral arteriell ombygging i murin graviditet. Studier på mus med NK-cellemangel har vist defekt placenta vaskulær remodellering, karakterisert ved trange vaskulære lumen, tykke vaskulære vegger og retensjon av vaskulær glattmuskelaktin.

Nylige funn tyder på at endringer i mors tarmmikrobiota, et kommensalt mikrobielt samfunn som er i stand til å modulere vertens immunresponser, ligger til grunn for disse immunologiske endringene. Det har blitt mye beskrevet hvordan endringer i mangfoldet og sammensetningen av vertens tarmmikrobiota - et fenomen kalt "dysbiose", ofte indusert av kostholdsendringer eller antibiotikabehandling - påvirker systemiske immunresponser og kan forstyrre balansen mellom pro-inflammatorisk og anti-inflammatorisk. inflammatorisk aktivering. Tarmdysbiose kan være assosiert med overdreven vektøkning under graviditet og fremme metabolske forstyrrelser som svangerskapsdiabetes og svangerskapsforgiftning, med risiko for metabolske endringer hos nyfødte.

Basert på disse premissene, har denne studien som mål å definere egenskapene til mors tarmmikrobiota i de to forskjellige kliniske fenotypene av preeklampsi: placenta preeklampsi, hvor den hypertensive lidelsen er assosiert med vekstbegrensning, og metabolsk preeklampsi, der hypertensiv lidelse er assosiert med et foster med passende vekt for svangerskapsalderen.