Ein neuartiger multiomischer KI-Ansatz zur frühen Präeklampsie-Vorhersage in der Schwangerschaft (PREMEM)

Präeklampsie (PE) ist eine der Hauptursachen für mütterlich-fetale Morbidität und Mortalität. Es ist definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 140 und diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 90 in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 6 Stunden, verbunden mit einer Proteinurie > 300 mg/24 h oder 2++, nachgewiesen durch einen Urinmessstab, oder das Vorliegen einer Organschädigung oder einer intrauterinen Wachstumsrestriktion (IUGR). Präeklampsie erschwert 3-8 % der Schwangerschaften und ist jedes Jahr für über 76.000 Müttersterblichkeit verantwortlich.

Wissenschaftliche Erkenntnisse deuten auf die Existenz von zwei unterschiedlichen Phänotypen der Erkrankung hin: Plazentapräeklampsie und metabolische Präeklampsie. Der erste Phänotyp wird durch eine abnormale Invasion des mütterlichen Endometriums durch den Trophoblasten verursacht, was zu einer Präeklampsie führt, die häufig mit einer frühen Präsentation in der Schwangerschaft, einer Einschränkung des intrauterinen Wachstums und der Notwendigkeit einer Entbindung im frühen Schwangerschaftsalter einhergeht. Eine Einschränkung des fetalen Wachstums aufgrund einer wahrscheinlichen Plazentainsuffizienz wird durch die Delphi-Kriterien definiert: geschätztes fetales Gewicht (EFW) < 3. Perzentil oder mindestens zwei der folgenden Kriterien: EFW < 10. Perzentil, eine Abnahme des EFW um mindestens 40 Perzentile, selbst wenn über dem 10. Perzentil, Zerebro-Plazenta-Verhältnis (CPR) ≤ 1 (5. Perzentil) oder Pulsatilitätsindex der Nabelarterie (PI) ≥ 95. Perzentil, Uterusarterien mit PI ≥ 95. Perzentil.

Über die Hypothese einer abnormalen Plazentation zu Beginn der Schwangerschaft hinaus ist mittlerweile bekannt, dass mütterliche metabolische Risikofaktoren später in der Schwangerschaft zu Fehlfunktionen der Plazenta führen können. Der zweite Phänotyp hat eine metabolische Grundlage, macht etwa 4 % der hypertensiven Schwangerschaftsstörungen (HDP) aus und hängt von einer mütterlichen Veranlagung bei Patienten mit viszeraler Adipositas und metabolischem Syndrom ab. Viszerale Fettleibigkeit ist mit einem chronischen, leicht entzündlichen Zustand verbunden, der zu Insulinresistenz, veränderter Glukosehomöostase und kardiovaskulären Komplikationen beiträgt.

Metabolische Präeklampsie tritt bei Patienten auf, bei denen bereits eine leichte Entzündung im Zusammenhang mit Rumpffettleibigkeit und metabolischem Syndrom vorliegt, die durch die für eine Schwangerschaft typische Entzündung und Insulinresistenz verstärkt wird. Wissenschaftliche Erkenntnisse haben gezeigt, dass in der Plazenta dieser Patientinnen im Vergleich zu physiologischen Schwangerschaften eine höhere Dichte an Tertiärzotten mit geringeren Zwischenräumen vorliegt, was zu Minderdurchblutung und oxidativem Stress führt. Die Unterscheidung zwischen diesen klinischen Phänotypen kann während der Schwangerschaft durch die Untersuchung des fetalen Wachstums als Index der Plazentafunktion sowie der mütterlichen kardiovaskulären Anpassung an die Schwangerschaft im Hinblick auf hämodynamische Parameter und Körperwasser und schließlich durch die Untersuchung der Plazenta-Histologie nach der Entbindung festgestellt werden. Man unterscheidet hypertensive Schwangerschaftsstörungen im Zusammenhang mit intrauteriner Wachstumsrestriktion (HDP-IUGR) und hypertensive Schwangerschaftsstörungen bei Feten, die dem Gestationsalter angemessen sind (HDP-AGA).

Derzeit können ab dem ersten Schwangerschaftstrimester die kardiovaskulären und hämodynamischen Funktionen der Mutter mit einer nicht-invasiven und harmlosen Methode für Mutter und Fötus mithilfe des USCOM-Systems (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor) beurteilt werden. Dies liefert Echtzeitdaten zu zahlreichen zentralen und peripheren hämodynamischen Parametern wie Herzzeitvolumen und Schlagvolumen von Schlag zu Schlag. Es ermöglicht die Messung des Herzzeitvolumens sowohl des rechten als auch des linken Herzens, des systolischen Schlagvolumens (SV), des systemischen Gefäßwiderstands und des inotropen Index. Der Einsatz in der Schwangerschaft wurde bereits validiert und wird die Qualität der Versorgung von Frauen mit Risikoschwangerschaften oder pathologischen Schwangerschaften erheblich verbessern.

Es besteht jedoch immer noch Uneinigkeit zwischen den wissenschaftlichen Fachgesellschaften hinsichtlich der Klassifizierung der Präeklampsie und ihrer möglichen unterschiedlichen klinischen Phänotypen, was einen personalisierten klinischen Ansatz für diese Erkrankung schwierig macht. Während diagnostische Kriterien von großen nationalen und internationalen wissenschaftlichen Gesellschaften kodifiziert wurden, wird es immer wichtiger, Hochrisikogruppen frühzeitig zu identifizieren, nicht nur um eine engmaschige diagnostische Nachsorge zu planen, sondern auch auf der Grundlage der Ätiologie geeignete Therapiestrategien zu definieren.

Kürzlich wurde eine Screening-Methode in der 11. bis 13. Schwangerschaftswoche entwickelt, mit der 75 % der Schwangerschaften vorhergesagt werden können, bei denen eine vorzeitige Präeklampsie auftritt (<37 Schwangerschaftswochen). Dies basiert auf einem Risikoberechnungsalgorithmus, der Messungen von Gewicht und Größe, mit automatisierten Geräten gemessenen mittleren arteriellen Druck, Blutentnahme für PLGF-Spiegel und Doppler-Ultraschallmessung des mittleren Pulsatilitätsindex (PI) der Uterusarterien kombiniert. Dieses Screening kann jedoch nur eine Untergruppe von Patienten vorhersagen, die innerhalb der 37. Woche eine Präeklampsie entwickeln werden und die möglicherweise von der Verabreichung von Aspirin profitieren, wenn sie in Dosen über 100 mg und vor der 16. Woche eingenommen werden.

Bis heute ist es immer noch nicht möglich, eine Präeklampsie, die sich nach der 37. Schwangerschaftswoche manifestiert, wirksam vorherzusagen und zu verhindern, und die Ätiologie dieser schwerwiegenden geburtshilflichen Erkrankung bleibt Gegenstand von Debatten und wissenschaftlicher Forschung. Unter den neu aufkommenden ätiologischen Hypothesen belegen zahlreiche wissenschaftliche Veröffentlichungen, dass eine Veränderung der mütterlichen Immunität und Immuntoleranz den hypertensiven Störungen in der Schwangerschaft zugrunde liegt. Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass die Aktivierung und Ausbreitung fehlerhafter B-Zellen entzündliche Ereignisse auslösen kann, die zu Präeklampsie führen. Von NK-Zellen produziertes IFN-γ spielt eine wesentliche Rolle beim spiralförmigen Arterienumbau in der Trächtigkeit von Mäusen. Studien an Mäusen mit NK-Zell-Mangel haben einen fehlerhaften Gefäßumbau der Plazenta gezeigt, der durch schmale Gefäßlumen, dicke Gefäßwände und die Retention von Aktin der glatten Gefäßmuskulatur gekennzeichnet ist.

Jüngste Entdeckungen deuten darauf hin, dass diesen immunologischen Veränderungen Veränderungen in der mütterlichen Darmmikrobiota zugrunde liegen, einer kommensalen Mikrobengemeinschaft, die in der Lage ist, die Immunantworten des Wirts zu modulieren. Es wurde ausführlich beschrieben, wie sich Veränderungen in der Diversität und Zusammensetzung der Mikrobiota des Wirtsdarms – ein Phänomen namens „Dysbiose“, das häufig durch Ernährungsumstellungen oder Antibiotikabehandlungen hervorgerufen wird – auf systemische Immunantworten auswirken und das Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Wirkungen stören können. entzündliche Aktivierung. Eine Darmdysbiose kann mit einer übermäßigen Gewichtszunahme während der Schwangerschaft einhergehen und Stoffwechselstörungen wie Schwangerschaftsdiabetes und Präeklampsie begünstigen, wobei das Risiko von Stoffwechselveränderungen beim Neugeborenen besteht.

Basierend auf diesen Prämissen zielt diese Studie darauf ab, die Merkmale der mütterlichen Darmmikrobiota in den beiden verschiedenen klinischen Phänotypen der Präeklampsie zu definieren: Plazenta-Präeklampsie, bei der die hypertensive Störung mit Wachstumsbeschränkungen einhergeht, und metabolische Präeklampsie, bei der die hypertensive Störung mit Wachstumsstörungen einhergeht ein Fötus mit dem für das Gestationsalter angemessenen Gewicht.