Een nieuwe multiomische AI-aanpak voor vroege voorspelling van pre-eclampsie tijdens de zwangerschap (PREMEM)

Pre-eclampsie (PE) is een van de belangrijkste oorzaken van maternale en foetale morbiditeit en mortaliteit. Het wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) ≥ 140 en diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 90 in twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van 6 uur, geassocieerd met proteïnurie >300 mg/24 uur of 2++ gedetecteerd door een urinepeilstok, of de aanwezigheid van orgaanschade of intra-uteriene groeivertraging (IUGR). Pre-eclampsie compliceert 3-8% van de zwangerschappen en is verantwoordelijk voor meer dan 76.000 moedersterfte per jaar.

Wetenschappelijk bewijs suggereert het bestaan ​​van twee verschillende fenotypes van de aandoening: placentale pre-eclampsie en metabole pre-eclampsie. Het eerste fenotype wordt veroorzaakt door een abnormale invasie van het maternale endometrium door de trofoblast, wat leidt tot pre-eclampsie die vaak gepaard gaat met vroege zwangerschapssymptomen, intra-uteriene groeivertraging en de noodzaak van een bevalling op vroege zwangerschapsduur. Foetale groeivertraging als gevolg van waarschijnlijke placenta-insufficiëntie wordt gedefinieerd door de Delphi-criteria: geschat foetaal gewicht (EFW) < 3e percentiel, of ten minste twee van de volgende criteria: EFW < 10e percentiel, een afname van EFW met ten minste 40 percentiel, zelfs als boven het 10e percentiel, cerebro-placentale ratio (CPR) ≤ 1 (5e percentiel) of navelstrengslagaderpulsatiliteitsindex (PI) ≥ 95e percentiel, baarmoederslagaders met PI ≥ 95e percentiel.

Naast de hypothese van een abnormale placentatie aan het begin van de zwangerschap, wordt nu erkend dat metabolische risicofactoren van de moeder later in de zwangerschap een defect aan de placenta kunnen veroorzaken. Het tweede fenotype is geworteld in een metabolische basis, vertegenwoordigt ongeveer 4% van de hypertensieve zwangerschapsaandoeningen (HDP), en is afhankelijk van de predispositie van de moeder bij patiënten met viscerale obesitas en metabool syndroom. Viscerale obesitas wordt in verband gebracht met een toestand van chronische, laaggradige ontsteking, die bijdraagt ​​aan insulineresistentie, veranderde glucosehomeostase en cardiovasculaire complicaties.

Metabole pre-eclampsie komt voor bij patiënten met een reeds bestaande toestand van lichte ontsteking gerelateerd aan rompobesitas en metabool syndroom, verergerd door de ontsteking en insulineresistentie die kenmerkend zijn voor zwangerschap. Wetenschappelijk bewijs heeft aangetoond dat er in de placenta's van deze patiënten een hogere dichtheid van tertiaire villi is vergeleken met fysiologische zwangerschappen, met verminderde intervilleuze ruimtes, resulterend in hypoperfusie en oxidatieve stress. Differentiatie tussen deze klinische fenotypes kan tijdens de zwangerschap worden geïdentificeerd door de groei van de foetus te bestuderen als een index van de placentafunctie, evenals de cardiovasculaire aanpassing van de moeder aan de zwangerschap in termen van hemodynamische parameters en lichaamswater, en ten slotte door de histologie van de placenta na de bevalling te bestuderen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen hypertensieve zwangerschapsaandoeningen geassocieerd met intra-uteriene groeivertraging (HDP-IUGR) en hypertensieve zwangerschapsaandoeningen bij foetussen die geschikt zijn voor de zwangerschapsduur (HDP-AGA).

Momenteel kan vanaf het eerste trimester van de zwangerschap de cardiovasculaire en hemodynamische functie van de moeder worden beoordeeld met een niet-invasieve en onschadelijke methode voor zowel moeder als foetus met behulp van het USCOM-systeem (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor). Dit levert realtime gegevens op over talrijke centrale en perifere hemodynamische parameters, zoals het hartminuutvolume en het slagvolume, van slag tot slag. Het maakt meting mogelijk van het hartminuutvolume van zowel het rechter- als het linkerhart, het systolische slagvolume (SV), de systemische vasculaire weerstand en de inotrope index. Het gebruik ervan tijdens de zwangerschap is al gevalideerd en zal de kwaliteit van de zorg aan vrouwen met een hoog risico of pathologische zwangerschappen aanzienlijk verbeteren.

Er bestaat echter nog steeds onenigheid tussen wetenschappelijke verenigingen over de classificatie van pre-eclampsie en de mogelijke verschillende klinische fenotypes ervan, waardoor een gepersonaliseerde klinische benadering van deze aandoening een uitdaging vormt. Hoewel diagnostische criteria zijn gecodificeerd door grote nationale en internationale wetenschappelijke verenigingen, wordt het steeds belangrijker om groepen met een hoog risico in een vroeg stadium te identificeren, niet alleen om een ​​nauwgezette diagnostische follow-up te plannen, maar ook om geschikte therapeutische strategieën te definiëren op basis van de etiologie.

Onlangs is er een screeningmethode ontwikkeld bij 11-13 weken zwangerschap, die in staat is om 75% van de zwangerschappen te voorspellen waarbij premature pre-eclampsie zal optreden (<37 weken zwangerschap). Dit is gebaseerd op een risicoberekeningsalgoritme dat metingen van gewicht en lengte combineert, de gemiddelde arteriële druk gemeten met geautomatiseerde apparaten, bloedafname voor PLGF-niveaus en Doppler-echografiemeting van de gemiddelde pulsatiliteitsindex (PI) van de baarmoederslagaders. Deze screening kan echter alleen een subgroep van patiënten voorspellen die <37 weken pre-eclampsie zullen ontwikkelen en die baat kunnen hebben bij toediening van aspirine als ze worden ingenomen in doses > 100 mg en vóór 16 weken.

Tot op heden is het nog steeds niet mogelijk om pre-eclampsie die zich langer dan 37 weken manifesteert effectief te voorspellen en te voorkomen, en de etiologie van deze ernstige verloskundige aandoening blijft een onderwerp van debat en wetenschappelijk onderzoek. Onder de opkomende etiologische hypothesen ondersteunen talloze wetenschappelijke publicaties dat een verandering in de immuniteit en immuuntolerantie van de moeder ten grondslag ligt aan hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap. Studies met diermodellen hebben aangetoond dat de activering en expansie van afwijkende B-cellen ontstekingsgebeurtenissen kunnen veroorzaken die tot pre-eclampsie kunnen leiden. IFN-γ geproduceerd door NK-cellen speelt een essentiële rol bij de spiraalvormige arteriële remodellering tijdens de zwangerschap van muizen. Studies bij muizen met een tekort aan NK-cellen hebben een gebrekkige vasculaire remodellering van de placenta aangetoond, gekenmerkt door smalle vasculaire lumens, dikke vaatwanden en retentie van vasculaire gladde spieractine.

Recente ontdekkingen suggereren dat veranderingen in de darmmicrobiota van de moeder, een commensale microbiële gemeenschap die in staat is de immuunreacties van de gastheer te moduleren, ten grondslag liggen aan deze immunologische veranderingen. Er is uitgebreid beschreven hoe veranderingen in de diversiteit en samenstelling van de darmmicrobiota van de gastheer – een fenomeen dat ‘dysbiose’ wordt genoemd en gewoonlijk wordt veroorzaakt door veranderingen in het voedingspatroon of behandeling met antibiotica – de systemische immuunresponsen beïnvloeden en de balans tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire reacties kunnen verstoren. ontstekingsactivatie. Darmdysbiose kan in verband worden gebracht met overmatige gewichtstoename tijdens de zwangerschap en kan metabolische stoornissen zoals zwangerschapsdiabetes en pre-eclampsie bevorderen, met risico's op metabolische veranderingen bij de pasgeborene.

Gebaseerd op deze uitgangspunten heeft deze studie tot doel de kenmerken van de darmmicrobiota van de moeder te definiëren in de twee verschillende klinische fenotypes van pre-eclampsie: pre-eclampsie in de placenta, waarbij de hypertensieve aandoening geassocieerd is met groeivertraging, en metabole pre-eclampsie, waarbij de hypertensieve aandoening geassocieerd is met een foetus met een passend gewicht voor de zwangerschapsduur.