Uma nova abordagem de IA multiômica para previsão precoce de pré-eclâmpsia na gravidez (PREMEM)

A pré-eclâmpsia (PE) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade materno-fetal. É definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 140 e pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 em duas medidas consecutivas realizadas com intervalo de 6 horas, associadas a proteinúria >300 mg/24 h ou 2++ detectada por tira reagente de urina, ou a presença de danos a órgãos ou restrição de crescimento intrauterino (RCIU). A pré-eclâmpsia complica 3-8% das gestações e é responsável por mais de 76.000 mortes maternas a cada ano.

Evidências científicas sugerem a existência de dois fenótipos distintos da doença: pré-eclâmpsia placentária e pré-eclâmpsia metabólica. O primeiro fenótipo é causado pela invasão anormal do endométrio materno pelo trofoblasto, levando à pré-eclâmpsia frequentemente associada à apresentação precoce da gravidez, à restrição do crescimento intrauterino e à necessidade de parto em idades gestacionais precoces. A restrição do crescimento fetal devido à provável insuficiência placentária é definida pelos critérios Delphi: peso fetal estimado (PFE) < percentil 3, ou pelo menos dois dos seguintes critérios: PFE < percentil 10, uma diminuição no PFE em pelo menos 40 percentis, mesmo que acima do percentil 10, relação cérebro-placentária (RCP) ≤ 1 (percentil 5) ou índice de pulsatilidade da artéria umbilical (IP) ≥ percentil 95, artérias uterinas com IP ≥ percentil 95.

Além da hipótese de placentação anormal no início da gravidez, reconhece-se agora que os factores de risco metabólicos maternos podem causar mau funcionamento da placenta mais tarde na gravidez. O segundo fenótipo está enraizado numa base metabólica, representando cerca de 4% dos distúrbios hipertensivos da gravidez (DHG), e depende de uma predisposição materna em pacientes com obesidade visceral e síndrome metabólica. A obesidade visceral está associada a um estado de inflamação crônica de baixo grau, que contribui para a resistência à insulina, alteração da homeostase da glicose e complicações cardiovasculares.

A pré-eclâmpsia metabólica ocorre em pacientes com um estado pré-existente de inflamação de baixo grau relacionado à obesidade do tronco e à síndrome metabólica, agravada pela inflamação e resistência à insulina típicas da gravidez. Evidências científicas mostram que nas placentas dessas pacientes há maior densidade de vilosidades terciárias em comparação com gestações fisiológicas, com espaços intervilosos reduzidos, resultando em hipoperfusão e estresse oxidativo. A diferenciação entre esses fenótipos clínicos pode ser identificada durante a gravidez, estudando o crescimento fetal como um índice da função placentária, bem como a adaptação cardiovascular materna à gravidez em termos de parâmetros hemodinâmicos e água corporal e, finalmente, estudando a histologia placentária após o parto. Distinguem-se os distúrbios hipertensivos da gravidez associados à restrição de crescimento intrauterino (HDP-IUGR) e os distúrbios hipertensivos da gravidez com fetos apropriados para a idade gestacional (HDP-AGA).

Atualmente, a partir do primeiro trimestre de gravidez, a função cardiovascular e hemodinâmica materna pode ser avaliada com um método não invasivo e inofensivo tanto para a mãe quanto para o feto, utilizando o sistema USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor). Isso fornece dados em tempo real sobre vários parâmetros hemodinâmicos centrais e periféricos, como débito cardíaco e volume sistólico batimento a batimento. Ele permite a medição do débito cardíaco do coração direito e esquerdo, do volume sistólico (VS), da resistência vascular sistêmica e do índice inotrópico. A sua utilização durante a gravidez já foi validada e irá melhorar significativamente a qualidade dos cuidados prestados às mulheres com gravidezes de alto risco ou patológicas.

No entanto, ainda há discordância entre as sociedades científicas quanto à classificação da pré-eclâmpsia e seus potenciais diferentes fenótipos clínicos, tornando desafiadora uma abordagem clínica personalizada desta condição. Embora os critérios diagnósticos tenham sido codificados pelas principais sociedades científicas nacionais e internacionais, é cada vez mais importante identificar precocemente os grupos de alto risco, não apenas para planear um acompanhamento diagnóstico rigoroso, mas também para definir estratégias terapêuticas adequadas com base na etiologia.

Recentemente, foi desenvolvido um método de triagem entre 11 e 13 semanas de gestação, capaz de prever 75% das gestações que desenvolverão pré-eclâmpsia prematura (<37 semanas de gestação). Isto é baseado em um algoritmo de cálculo de risco que combina medidas de peso e altura, pressão arterial média medida com dispositivos automatizados, amostragem de sangue para níveis de PLGF e medição de ultrassom Doppler do índice de pulsatilidade médio (PI) das artérias uterinas. No entanto, esta triagem só pode prever um subconjunto de pacientes que desenvolverão pré-eclâmpsia <37 semanas e que poderão se beneficiar da administração de aspirina se tomada em doses >100 mg e antes de 16 semanas.

Até à data, ainda não é possível prever e prevenir eficazmente a manifestação da pré-eclâmpsia >37 semanas, e a etiologia desta grave condição obstétrica continua a ser um tema de debate e investigação científica. Entre as hipóteses etiológicas emergentes, numerosas publicações científicas sustentam que uma alteração na imunidade materna e na tolerância imunológica está subjacente aos distúrbios hipertensivos na gravidez. Estudos em modelos animais demonstraram que a ativação e expansão de células B aberrantes podem desencadear eventos inflamatórios que levam à pré-eclâmpsia. O IFN-γ produzido pelas células NK desempenha um papel essencial na remodelação arterial espiral na gravidez murina. Estudos em camundongos deficientes em células NK mostraram remodelamento vascular placentário defeituoso, caracterizado por lúmens vasculares estreitos, paredes vasculares espessas e retenção de actina do músculo liso vascular.

Descobertas recentes sugerem que alterações na microbiota intestinal materna, uma comunidade microbiana comensal capaz de modular as respostas imunitárias do hospedeiro, estão subjacentes a estas alterações imunológicas. Tem sido amplamente descrito como as mudanças na diversidade e composição da microbiota intestinal do hospedeiro - um fenômeno chamado "disbiose", comumente induzido por mudanças na dieta ou tratamento com antibióticos - afetam as respostas imunológicas sistêmicas e podem perturbar o equilíbrio entre pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. ativação inflamatória. A disbiose intestinal pode estar associada ao ganho excessivo de peso durante a gravidez e promover distúrbios metabólicos como diabetes gestacional e pré-eclâmpsia, com riscos de alterações metabólicas no recém-nascido.

Com base nessas premissas, este estudo tem como objetivo definir as características da microbiota intestinal materna nos dois diferentes fenótipos clínicos de pré-eclâmpsia: pré-eclâmpsia placentária, onde o distúrbio hipertensivo está associado à restrição de crescimento, e pré-eclâmpsia metabólica, onde o distúrbio hipertensivo está associado a um feto com peso adequado para a idade gestacional.