Un nuovo approccio multiomico all'intelligenza artificiale per la previsione precoce della preeclampsia in gravidanza (PREMEM)

La preeclampsia (PE) è una delle principali cause di morbilità e mortalità materno-fetale. È definita come pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 140 e pressione arteriosa diastolica (PAD) ≥ 90 in due misurazioni consecutive effettuate a 6 ore di distanza, associata a proteinuria > 300 mg/24 ore o 2++ rilevata mediante un dipstick urinario, oppure la presenza di danno d'organo o restrizione della crescita intrauterina (IUGR). La preeclampsia complica il 3-8% delle gravidanze ed è responsabile di oltre 76.000 decessi materni ogni anno.

Le prove scientifiche suggeriscono l'esistenza di due distinti fenotipi della condizione: preeclampsia placentare e preeclampsia metabolica. Il primo fenotipo è causato dall'invasione anomala dell'endometrio materno da parte del trofoblasto, che porta alla preeclampsia spesso associata a presentazione precoce in gravidanza, restrizione della crescita intrauterina e necessità di parto nelle prime età gestazionali. La restrizione della crescita fetale dovuta a probabile insufficienza placentare è definita dai criteri Delphi: peso fetale stimato (EFW) < 3° percentile, o almeno due dei seguenti criteri: EFW < 10° percentile, una diminuzione dell'EFW di almeno 40 percentili anche se sopra il 10° percentile, rapporto cerebro-placentare (CPR) ≤ 1 (5° percentile) o indice di pulsatilità dell'arteria ombelicale (PI) ≥ 95° percentile, arterie uterine con PI ≥ 95° percentile.

Al di là dell’ipotesi di una placentazione anomala all’inizio della gravidanza, è ormai riconosciuto che i fattori di rischio metabolico materno possono causare malfunzionamenti della placenta nel corso della gravidanza. Il secondo fenotipo è radicato su base metabolica, rappresentando circa il 4% dei disturbi ipertensivi della gravidanza (HDP), e dipende da una predisposizione materna nei pazienti con obesità viscerale e sindrome metabolica. L’obesità viscerale è associata a uno stato di infiammazione cronica di basso grado, che contribuisce alla resistenza all’insulina, all’alterata omeostasi del glucosio e alle complicanze cardiovascolari.

La preeclampsia metabolica si verifica in pazienti con uno stato preesistente di infiammazione di basso grado correlato all'obesità del tronco e alla sindrome metabolica, aggravato dall'infiammazione e dalla resistenza all'insulina tipiche della gravidanza. Evidenze scientifiche hanno dimostrato che nelle placente di queste pazienti è presente una densità di villi terziari maggiore rispetto alle gravidanze fisiologiche, con spazi intervillosi ridotti, con conseguente ipoperfusione e stress ossidativo. La differenziazione tra questi fenotipi clinici può essere identificata durante la gravidanza studiando la crescita fetale come indice della funzione placentare, nonché l'adattamento cardiovascolare materno alla gravidanza in termini di parametri emodinamici e acqua corporea, e infine studiando l'istologia placentare dopo il parto. Si distinguono i disturbi ipertensivi della gravidanza associati a restrizione della crescita intrauterina (HDP-IUGR) e i disturbi ipertensivi della gravidanza con feti adeguati all'età gestazionale (HDP-AGA).

Attualmente, a partire dal primo trimestre di gravidanza, la funzionalità cardiovascolare ed emodinamica materna può essere valutata con un metodo non invasivo e innocuo sia per la madre che per il feto utilizzando il sistema USCOM (Ultra Sonic Cardiac Output Monitor). Ciò fornisce dati in tempo reale su numerosi parametri emodinamici centrali e periferici come la gittata cardiaca e il volume sistolico battito per battito. Consente la misurazione della gittata cardiaca sia del cuore destro che di quello sinistro, del volume sistolico (SV), della resistenza vascolare sistemica e dell'indice inotropo. Il suo utilizzo in gravidanza è già stato convalidato e migliorerà significativamente la qualità delle cure fornite alle donne con gravidanze ad alto rischio o patologiche.

Tuttavia, esiste ancora disaccordo tra le società scientifiche riguardo alla classificazione della preeclampsia e ai suoi potenziali diversi fenotipi clinici, rendendo difficile un approccio clinico personalizzato a questa condizione. Sebbene i criteri diagnostici siano stati codificati dalle principali società scientifiche nazionali e internazionali, è sempre più importante identificare precocemente i gruppi ad alto rischio, non solo per pianificare uno stretto follow-up diagnostico ma anche per definire strategie terapeutiche adeguate in base all'eziologia.

Recentemente è stato sviluppato un metodo di screening a 11-13 settimane di gestazione, in grado di predire il 75% delle gravidanze che svilupperanno preeclampsia pretermine (<37 settimane di gestazione). Questo si basa su un algoritmo di calcolo del rischio che combina misurazioni di peso e altezza, pressione arteriosa media misurata con dispositivi automatizzati, prelievo di sangue per i livelli di PLGF e misurazione ecografica Doppler dell'indice medio di pulsatilità (PI) delle arterie uterine. Tuttavia, questo screening può prevedere solo un sottogruppo di pazienti che svilupperanno la preeclampsia <37 settimane e che potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione di aspirina se assunta a dosi >100 mg e prima delle 16 settimane.

Ad oggi, non è ancora possibile prevedere e prevenire efficacemente la preeclampsia che si manifesta oltre le 37 settimane, e l’eziologia di questa grave condizione ostetrica rimane argomento di dibattito e ricerca scientifica. Tra le ipotesi eziologiche emergenti, numerose pubblicazioni scientifiche sostengono che un’alterazione dell’immunità materna e della tolleranza immunitaria sia alla base dei disturbi ipertensivi in ​​gravidanza. Studi su modelli animali hanno dimostrato che l’attivazione e l’espansione delle cellule B aberranti può innescare eventi infiammatori che portano alla preeclampsia. L'IFN-γ prodotto dalle cellule NK svolge un ruolo essenziale nel rimodellamento arterioso a spirale nella gravidanza murina. Studi su topi con deficit di cellule NK hanno mostrato un rimodellamento vascolare placentare difettoso, caratterizzato da lumi vascolari stretti, pareti vascolari spesse e ritenzione di actina della muscolatura liscia vascolare.

Recenti scoperte suggeriscono che i cambiamenti nel microbiota intestinale materno, una comunità microbica commensale in grado di modulare le risposte immunitarie dell’ospite, sono alla base di queste alterazioni immunologiche. È stato ampiamente descritto come i cambiamenti nella diversità e nella composizione del microbiota intestinale ospite, un fenomeno chiamato “disbiosi”, comunemente indotto da cambiamenti nella dieta o dal trattamento antibiotico, influenzino le risposte immunitarie sistemiche e possano interrompere l’equilibrio tra pro-infiammatori e anti-infiammatori. attivazione infiammatoria. La disbiosi intestinale può essere associata ad un eccessivo aumento di peso durante la gravidanza e favorire disturbi metabolici come il diabete gestazionale e la preeclampsia, con rischi di alterazioni metaboliche nel neonato.

Sulla base di queste premesse, il presente studio si propone di definire le caratteristiche del microbiota intestinale materno nei due diversi fenotipi clinici di preeclampsia: preeclampsia placentare, dove il disturbo ipertensivo è associato a ritardo della crescita, e preeclampsia metabolica, dove il disturbo ipertensivo è associato a un feto di peso adeguato all’età gestazionale.