Capivasertibin vaikutus ctDNA:han ER-positiivisessa rintasyövässä (CaptAin)
CaptAin - Capivasertibin vaikutus ctDNA:han ER-positiivisessa rintasyövässä
On yhä enemmän todisteita siitä, että syöpä-DNA (kutsutaan kiertävän kasvaimen DNA:ksi - ctDNA) veressä on usein varhainen merkki siitä, että syöpä todennäköisesti palaa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voiko naisten, joiden veressä on havaittavissa olevaa ctDNA:ta, hoito Capivasertib-nimisellä lääkkeellä auttaa kontrolloimaan ctDNA-tasoja ja ehkäisemään metastaattisen tai sekundaarisen rintasyövän kehittymistä.
Tavoitteena on rekrytoida 20 naista, joilla on estrogeenireseptori (ER) positiivinen rintasyöpä (jotka ovat jo normaalissa hormonihoidossa ja joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella); mikä tarkoittaa, että tauti ei ole vielä levinnyt kaukaisiin kehon osiin. Jokaiselle koehenkilölle annetaan 400 mg Capivasertibia kahdesti päivässä enintään kahden vuoden ajan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Varhaisen vaiheen (I-III) ER-positiivista HER2-negatiivista rintasyöpää hoidetaan intensiivisellä multimodaalisella hoidolla, joka voi sisältää kemoterapiaa, sädehoitoa ja endokriinistä hoitoa parantavalla tarkoituksella. Tästä huolimatta 10–40 % potilaista uusiutuu parantumattomaan metastaattiseen sairauteen, joka on terminaalinen ja elämää rajoittava. Siksi on tarpeen tunnistaa, ketkä potilaat ovat alttiimpia uusiutumiseen, ja kehittää strategioita näiden potilaiden taudin kulun muuttamiseksi.
Nykyään on olemassa joukko todisteita siitä, että kiertävä kasvain-DNA (ctDNA) voidaan havaita uusiutuvien potilaiden verestä ja että tämän ctDNA:n havaitseminen edeltää kliinistä uusiutumista noin 9 kuukaudella (Coombes et al, Garcia-Murillas et al).
Tämä on ihanteellinen olosuhde puuttua asiaan katsomalla, että ctDNA-positiivisilla potilailla on mikrometastaattinen sairaus/molekyylirelapsi, ja hoitamalla heitä aineilla, jotka on suunniteltu muuttamaan muutoin ennustettavaa relapsin lopputulosta ja lopulta heidän sairautensa aiheuttamaa kuolemaa.
Kapivasertibi on voimakas, selektiivinen seriini/treoniini Akt/PKB:n (proteiinikinaasi B) kinaasiaktiivisuuden estäjä, jota kehitetään mahdolliseksi kiinteiden ja hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. AZD5363 estää kaikkia kolmea Akt-isoformia ja siksi sillä on potentiaalia tarjota kliinistä hyötyä useissa terapeuttisissa käyttöaiheissa.
Koska Capivasertib on viime aikoina onnistunut pidentämään etenemisvapaata eloonjäämistä metastasoituneessa ER-positiivisessa rintasyövässä (FAKTION-tutkimus: Jones et al), ehdotetaan, että ctDNA-positiivisten potilaiden hoito tällä lääkkeellä tässä aikaisemmassa vaiheessa voi vaikuttaa ctDNA-tasoihin ja mahdollisesti näiden sairauksien tuloksiin. potilaita.
Sen tarkoituksena on tunnistaa ctDNA-positiivisten potilaiden kohortti ja hoitaa heitä Capivasertibillä ja seurata heidän ctDNA-tasojaan prospektiivisesti ajan mittaan samalla kun seurataan potilaita toksisuuden ja kliinisten tulosten varalta.
Ottaen huomioon, että ctDNA-positiivisuus ER-positiivisessa rintasyövässä ennustaa uusiutumista, vaikuttaako Capivasertib ctDNA-tasoihin potilailla, joilla on havaittavissa oleva ctDNA. Lisäksi on rajoitetusti tietoa siitä, miten ctDNA-tasot muuttuvat ajan myötä, erityisesti vasteena hoidolle, ja tämä tutkimus tarjoaa arvokkaita näkemyksiä tälle alueelle, jota voidaan käyttää laajempiin tutkimuksiin lähitulevaisuudessa.
On ehdotettu, että seulotaan useita potilaita, jotka ovat suorittaneet ER-positiivisen rintasyövän tavanomaisen hoidon parantavan hoidon ja saavat aromataasi-inhibiittorihoitoa (> 6 kuukautta) ja joiden on tarkoitus saada jatkuvaa endokriinistä hoitoa vielä vähintään kahden vuoden ajan. . Osallistumiskriteerit täyttäviä potilaita seulotaan, kunnes 20 ctDNA-positiivista potilasta on otettu mukaan. Suunnitelmana on ottaa verta yhdessä ajankohtana jokaiselle potilaalle ja seulotaan ctDNA-positiivisuus käyttämällä yksilöllistä ctDNA-määritystä, kuten aiemmin on kuvattu (Coombes et ai., Garcia-Murillas et ai.). Kaupallisesti saatavaa Signatera-määritystä käytetään ctDNA-positiivisuuden määrittämiseen. Potilaille, joiden todetaan olevan ctDNA-positiivisia, aloitetaan Capivasertib-hoito ja ctDNA-tasoja seurataan ajan mittaan. Jos potilaat ovat ctDNA-negatiivisia ensimmäisessä ctDNA-näytteessään, heillä on mahdollisuus tehdä ctDNA-testaus uudelleen 3 kuukauden välein seulontajakson loppuun saakka (joka päättyy, kun 20 potilasta on värvätty aloittamaan hoito). Tämä perustuu tietoihin, jotka osoittavat, että ctDNA-positiivisuuden poimimisnopeus paranee potilaiden sarjatesteillä ajan myötä (Coombes et al.).
Hypoteesi on, että näiden ctDNA-positiivisten potilaiden hoidolla Capivasertibillä on vaikutusta ctDNA-mittausten dynamiikkaan. Potilaita seurataan myös ajan mittaan lääkkeen toksisuuden ja hyväksyttävyyden arvioimiseksi ja metastaattisten ilmeisten uusiutumisen seuraamiseksi.
Tutkimuksen tulosmittaukset ovat:
ctDNA-dynamiikan seuraamiseen Capivasertib-hoidon aikana
- Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on ctDNA-puhdistuma verrattuna lähtötasoon
- ctDNA-puhdistuman kesto
- Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla ctDNA:n keskimääräinen alleelifrekvenssi (VAF) väheni >50 % verrattuna lähtötasoon
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- Imperial College Healthcare Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä
- Nainen yli 18-vuotias
- Histologisesti vahvistettu ER-positiivinen HER2-negatiivinen rintasyöpä
- Postmenopausaalinen (tai biokemiallisesti postmenopausaalinen)
- Standardi aloitushoito on suoritettu ja aromataasi-inhibiittorilla (AI) määritetty yli 6 kuukauden ajaksi ja suunniteltu vähintään 2 vuodeksi
- Kestää tekoälyä hyvin
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0–1 (katso liite 1) ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ennen lähtötilannetta tai ensimmäistä annostusta
- Minimi elinajanodote 12 viikkoa
- Kudosten saatavuus diagnoosista/hoidosta ctDNA-tilan arvioimiseksi
- Suhteellisen korkea uusiutumisen riski (kaikki paitsi T1N0 tai T2N0) riskikerroitetun rekrytointiprosessin avulla
Riittävä elinten ja luuytimen toiminta seuraavasti (a-c:tä ei voida saavuttaa verensiirroilla tai kasvutekijätuella, joka annetaan 14 päivän sisällä ensimmäisen annoksen aloittamisesta):
- Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (>5,59 mmol/l).
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 × 109/l.
- Verihiutalemäärä ≥100×109/l.
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 × ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) läsnä ollessa.
- alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN; osallistujille, joilla on maksametastaaseja, ALAT tai ASAT ≤ 5 × ULN. Kohonnut alkalinen fosfataasi (ALP) ei ole poissulkeva, jos luumetastaasien ja maksan toiminnan vuoksi katsotaan muutoin riittäväksi tutkijan arvion mukaan.
- f) Kreatiniinipuhdistuma (CrCL) >50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (todellista ruumiinpainoa käyttäen) ilman kroonisen dialyysihoidon tarvetta.
Poissulkemiskriteerit:
- Metastaattinen sairaus seulonnassa
- ECOG-suorituskykytila >1 (katso liite 1)
- Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, paitsi pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja jonka uusiutumisen riski on pieni. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä ja mahdollisesti parantavaa hoitoa saaneen ihon okasolusyöpä
- Seulonnassa tiedetään olevan aktiivinen hepatiittiinfektio, positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni tai hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aine. Tiedetään, että hänellä on ihmisen immuunikatovirus (HIV), jonka CD4+ T-solujen määrä on < 350 solua/uL tai jolla on ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määrittelevä opportunistinen infektio viimeisten 12 kuukauden aikana. (HIV-inkluusiokriteerit voidaan säätää alentamaan CD4+-lukuarvoja, jos potilaalla on mahdollisesti parannettavissa oleva pahanlaatuinen kasvain tai jos potilaalla on myöhemmässä kehitysvaiheessa aiempaa aktiivisuutta tietyssä syövässä. Muuta tarvittaessa.) Tiedetään, että hänellä on aktiivinen tuberkuloosiinfektio (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset tai paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit)
- Tunnettu huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö 2 vuoden sisällä
- Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria
- Mikä tahansa muu sairaus, fyysinen tutkimuslöydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka tutkijan mielestä antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan, tehdä potilaan suuren riskin hoidon komplikaatioista tai häiritsee tietoisen suostumuksen saamista
Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista seulonnassa:
- Potilaat, joilla on diabetes tyypin I tai diabetes mellitus tyypin II ja jotka tarvitsevat insuliinihoitoa
- HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol)
Aiempi hoito jollakin seuraavista:
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa IMP:tä on annettu viimeisten << 2 viikon tai 5 puoliintumisajan aikana, sen mukaan kumpi on pidempi
- AKT-, PI3K- ja MTOR-estäjät
- Mikä tahansa muu kemoterapia, immunoterapia, immunosuppressiivinen lääkitys (muut kuin kortikosteroidit) tai syöpälääkkeet (muut kuin nykyinen endokriininen hoito AI +/- LHRH-analogioilla) kolmen viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Pitkän puoliintumisajan omaaville lääkkeille (esim. biologisille lääkkeille) voidaan vaatia pidempi huuhtoutumisaika sponsorin kanssa sovitulla tavalla
- Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä; tai sädehoitoa yli 30 %:iin luuytimestä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta
- Suuri kirurginen toimenpide (lukuun ottamatta verisuonipääsyn sijoittamista) tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta tai suuren leikkauksen ennakoitu tarve tutkimuksen aikana
- Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta (3 viikkoa mäkikuismalle) tai herkät CYP344:n, CYP2C9:n ja/tai CYP2D6:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta
- Tällä hetkellä raskaana tai imettävät
- Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet sairauksista (kuten vakavat tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, munuaisensiirto ja aktiiviset verenvuototaudit, jotka tutkijan mielestä tekevät osallistujan ei-toivottavana osallistua tutkimukseen tai jotka vaarantaa pöytäkirjan noudattamisen
- Tutkijan arvio, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
- Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä Capivasertibille tai jollekin valmisteen apuaineelle
- Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi Capivasertibin riittävän imeytymisen, jakautumisen, metabolian tai erittymisen
- Pysyvät toksisuudet (CTCAE-aste ≥2), jotka johtuvat aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Osallistujat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimusinterventioiden seurauksena (esim. kuulon heikkeneminen)
- Tutkijan arvio yhdestä tai useammasta seuraavista:
- Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika >470 ms, saatu seulonnassa tehdystä EKG:stä.
- Symptomaattinen tai hoitoa vaativa sairaushistoria (esim. multifokaaliset ennenaikaiset kammioiden supistukset, bigeminia, trigeminia, kammiotakykardia), joka on oireinen tai vaatii hoitoa (CTCAE Grade 3), oireinen tai hallitsematon eteisvärinä hoidosta huolimatta, tai oireeton pitkäkestoinen kammiotakykardia. Tutkimukseen voidaan sallia osallistujat, joilla on lääkityksellä hallittua eteisvärinää tai sydämentahdistimella hallittua rytmihäiriötä.
- Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, asteen ≥1 hypokalemia, mahdollisuus Torsades de Pointesiin, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla ikä ensimmäisen asteen sukulaisella, QT-ajan pidentyminen, joka liittyy muihin lääkkeisiin, jotka vaativat lääkityksen keskeyttämistä (katso kohta 6.5 ohjeet osallistujille, jotka saavat samanaikaisesti mitä tahansa QT-aikaa pidentävän lääkitystä).
- Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) aste ≥2.
- Hallitsematon hypotensio: systolinen verenpaine <90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <50 mmHg.
- Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijahenkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
- Aikaisempi ilmoittautuminen tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ellei Capivasertib-annos kahdesti päivässä
400 mg Capivasertibia annetaan potilaille ja otetaan kahdesti päivässä enintään kahden vuoden ajan
|
Kapivasertibi on seriini/treoniini Akt/PKB-reitin kinaasiaktiivisuuden selektiivinen estäjä, joka voi mahdollisesti tarjota kliinistä hyötyä useissa terapeuttisissa käyttöaiheissa.
Capivasertib tulee kapselimuodossa kahdessa muodossa; 160 mg tai 200 mg
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on täydellinen ctDNA-puhdistuma
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
CtDNA-dynamiikan seuraaminen Capivasertib-hoidon aikana perustuen niiden potilaiden prosenttiosuuteen, joilla on ctDNA-puhdistuma verrattuna lähtötasoon
|
2 vuotta
|
|
CtDNA-puhdistuman kesto
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
CtDNA-dynamiikan seuranta Capivasertib-hoidon aikana ctDNA-puhdistuman keston mittaamisen perusteella
|
2 vuotta
|
|
50 % ctDNA-puhdistuma
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
CtDNA-dynamiikan seuraaminen Capivasertib-hoidon aikana perustuen niiden potilaiden prosenttiosuuteen, joilla ctDNA-tasot laskivat yli 50 % lähtötasoon verrattuna
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Dr Farah Rehman, Imperial College Healthcare Trust
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Garcia-Murillas I, Schiavon G, Weigelt B, Ng C, Hrebien S, Cutts RJ, Cheang M, Osin P, Nerurkar A, Kozarewa I, Garrido JA, Dowsett M, Reis-Filho JS, Smith IE, Turner NC. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Transl Med. 2015 Aug 26;7(302):302ra133. doi: 10.1126/scitranslmed.aab0021.
- Coombes RC, Page K, Salari R, Hastings RK, Armstrong A, Ahmed S, Ali S, Cleator S, Kenny L, Stebbing J, Rutherford M, Sethi H, Boydell A, Swenerton R, Fernandez-Garcia D, Gleason KLT, Goddard K, Guttery DS, Assaf ZJ, Wu HT, Natarajan P, Moore DA, Primrose L, Dashner S, Tin AS, Balcioglu M, Srinivasan R, Shchegrova SV, Olson A, Hafez D, Billings P, Aleshin A, Rehman F, Toghill BJ, Hills A, Louie MC, Lin CJ, Zimmermann BG, Shaw JA. Personalized Detection of Circulating Tumor DNA Antedates Breast Cancer Metastatic Recurrence. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4255-4263. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3663. Epub 2019 Apr 16.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
- Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, Peto R, Pritchard KI, Bergh J, Dowsett M, Hayes DF; EBCTCG. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846. doi: 10.1056/NEJMoa1701830.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 22CX7530
- 2022-000802-82 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .