Wirkung von Capivasertib auf ctDNA bei ER-positivem Brustkrebs (CaptAin)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Weiblich im Alter von >18 Jahren
3. Histologisch bestätigter ER-positiver HER2-negativer Brustkrebs
4. Postmenopausal (oder biochemisch postmenopausal)
5. Standard-Erstbehandlung abgeschlossen und für > 6 Monate auf Aromatasehemmer (AI) umgestellt und für mindestens 2 weitere Jahre geplant
6. Verträgt KI gut
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (siehe Anhang 1) ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Ausgangswert oder dem Tag der ersten Dosierung
8. Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
9. Verfügbarkeit von Gewebe aus der Diagnose/Behandlung zur Beurteilung des ctDNA-Status
10. Relativ hohes Rückfallrisiko (alle außer T1N0 oder T2N0) bei Verwendung eines risikostratifizierten Rekrutierungsprozesses

11. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie folgt (a–c kann nicht durch Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung erreicht werden, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der ersten Dosis verabreicht wird):

    1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl (>5,59 mmol/L).
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×109/L.
    3. Thrombozytenzahl ≥100×109/L.
    4. Gesamtbilirubin ≤1,5×obere Normgrenze (ULN) oder ≤3×ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie).
    5. Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; für Teilnehmer mit Lebermetastasen: ALT oder AST ≤ 5×ULN. Eine erhöhte alkalische Phosphatase (ALP) ist kein Ausschlusskriterium, wenn sie aufgrund des Vorliegens von Knochenmetastasen vorliegt und die Leberfunktion nach Einschätzung des Prüfarztes ansonsten als ausreichend angesehen wird.
    6. f) Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts), ohne dass eine chronische Dialysetherapie erforderlich ist.

Ausschlusskriterien:

1. Metastasierende Erkrankung beim Screening
2. ECOG-Leistungsstatus >1 (siehe Anhang 1)
3. Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme eines Malignoms, das mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei dem keine aktive Erkrankung bekannt war, ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
4. Es ist bekannt, dass beim Screening eine aktive Hepatitis-Infektion, ein positiver Hepatitis-C-Antikörper, ein Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen oder ein Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper vorliegt. Es ist bekannt, dass Sie innerhalb der letzten 12 Monate an dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) mit einer CD4+-T-Zellzahl von < 350 Zellen/ul leiden oder in der Vorgeschichte eine opportunistische Infektion, die das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) definiert, hatten. (HIV-Einschlusskriterien können bei klinischer Indikation auf niedrigere CD4+-Werte angepasst werden, wenn der Patient an einer potenziell heilbaren bösartigen Erkrankung leidet oder für Eingriffe in einem späteren Entwicklungsstadium, bei denen eine frühere Aktivität bei einem bestimmten Krebs nachgewiesen wurde. Bitte passen Sie sie bei Bedarf an.) Es ist bekannt, dass Sie an einer aktiven Tuberkulose-Infektion leiden (klinische Beurteilung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann)
5. Bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren
6. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
7. Jede andere Krankheit, jeder Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der nach Ansicht des Prüfers einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen und den Patienten einem hohen Risiko aussetzen zu Behandlungskomplikationen führen oder die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen

8. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eines der folgenden Kriterien beim Screening definiert:

   1. Patienten mit Diabetes mellitus Typ I oder Diabetes mellitus Typ II, die eine Insulinbehandlung benötigen
   2. HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol)

9. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IMP, das in den letzten <<2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten verabreicht wurde, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
   2. AKT-, PI3K- und MTOR-Inhibitoren
   3. Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie, immunsuppressive Medikation (außer Kortikosteroiden) oder Antikrebsmittel (außer der aktuellen endokrinen Therapie mit AI +/- LHRH-Analogien) innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Bei Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit (z. B. Biologika) kann in Absprache mit dem Sponsor eine längere Auswaschphase erforderlich sein
   4. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; oder Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention
   5. Größerer chirurgischer Eingriff (mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs) oder erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienintervention oder eine voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie
   6. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut) oder empfindliche Substrate von CYP344, CYP2C9 und/oder CYP2D6 mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studiendosis
10. Derzeit schwanger oder stillend
11. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle Anzeichen von Krankheiten (z. B. schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Bluthochdruck, Nierentransplantation und aktive Blutungskrankheiten) erforderlich, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie unerwünscht machen oder dies tun würden die Einhaltung des Protokolls gefährden
12. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
13. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Capivasertib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
14. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorangegangene erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von Capivasertib ausschließen würde
15. Anhaltende Toxizitäten (CTCAE-Grad ≥2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie. Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von der vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie sich durch die Studienintervention verschlimmern, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust)
16. Beurteilung eines oder mehrerer der folgenden Punkte durch den Ermittler:
17. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall >470 ms, ermittelt aus dem beim Screening durchgeführten EKG.
18. Medizinische Vorgeschichte von Bedeutung für Arrhythmie (z. B. multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch ist oder eine Behandlung erfordert (CTCAE Grad 3), symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Herzschrittmacher kontrollierten Herzrhythmusstörungen können zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden.
19. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie Grad ≥ 1, Potenzial für Torsades de Pointes, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren Alter bei Verwandten ersten Grades, Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen des Medikaments erforderlich machte (siehe Abschnitt 6.5 für Hinweise zu Teilnehmern, die gleichzeitig Medikamente erhielten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern).
20. Erfahrung mit einem der folgenden Eingriffe oder Zustände in den letzten 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Grad ≥2.
21. Unkontrollierte Hypotonie: systolischer Blutdruck <90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck <50 mmHg.
22. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienort)
23. Vorherige Einschreibung in die Studie