Multiomiikkamarkkerien integrointi invasiivisten IPMN-tunnisteiden tunnistamiseen INCITE-konsortion (INCITE) perustamisen kautta (INCITE)

IPMN:t ovat syöpää edeltäviä leesioita, joita havaitaan usein iäkkäillä henkilöillä. IPMN:t, jotka kehittävät korkealaatuista dysplasiaa tai invasiivista syöpää, ovat harvinaisia. Suurissa kohorteissa korkealaatuisen dysplasian/invasiivisen syövän ilmaantuvuus viiden vuoden aikana vaihtelee 1–3 %:n välillä. IPMN-resektio perustuu kliinis-morfologisiin parametreihin, mukaan lukien huolestuttavat piirteet (WF) ja korkean riskin leimautuneet (HRS), jotka eivät ole tarkkoja, koska suuri osa potilaista (jopa 40 % WF:ssä ja jopa 20 % HRS:ssä) ei ole syöpää lopullisessa patologiassa, mikä johtaa ylihoitoon. Siksi pahanlaatuisia kasvaimia sisältävien IPMN:ien tunnistaminen on täyttämätön kliininen tarve. IPMN-hoidon päätavoite on leesioiden tarkka tunnistaminen ja hoito, joissa on invasiivinen syöpä ja korkea-asteinen dysplasia, joka on preinvasiivinen tila. Huomionarvoista on, että IPMN:n taustalla syntyvän varhaisen invasiivisen syövän (eli mikroinvasiivisten syöpien) kirurginen hoito on potentiaalisesti parantavaa. Nykyiset ohjeet määrittelevät WF:n ja HRS:n kliinis-morfologisina piirteinä, jotka liittyvät keskimääräiseen riskiin ja vastaavasti korkeaan pahanlaatuisuuteen. Valitettavasti näillä kriteereillä on alhainen tarkkuus pahanlaatuisten IPMN:iden tunnistamisessa (tarkkuus 60 % HRS:lle ja 35 % WF:lle), ja tämä voi johtaa alihoitoon (ei leikkausta potilailla, joilla on pahanlaatuinen kasvain) tai ylihoitoon (tarpeeton leikkaus IPMN:issä, joiden IPMN on matala). -asteen dysplasia). IPMN:t vaikuttavat pääasiassa iäkkäisiin ihmisiin, joilla on usein rinnakkaisia ​​sairauksia. Tämä on olennainen asia. Haimaleikkaukseen liittyy riski leikkauksen jälkeisestä kuolleisuudesta (< 5 % suurivolyymeisissä keskuksissa, mutta tämä määrä voi olla paljon korkeampi, kun otetaan huomioon pienivolyymeiset sairaalat) ja merkittävään leikkauksen jälkeiseen sairastuvuusriskiin (50 %), joilla on pitkäaikainen, kliinisesti merkityksellinen komplikaatioita, kuten haiman vajaatoimintaa ja diabetesta, jotka voivat heikentää elämänlaatua. Tässä skenaariossa suuri tyydyttämätön kliininen tarve on sellaisten biomarkkerien tunnistaminen, jotka mahdollistavat selkeän eron IPMN:ien välillä, joilla on riski olla pahanlaatuisia ja jotka todella vaativat kirurgista hoitoa, ja niiden välillä, joilla on minimaalinen tai ei ollenkaan syövän etenemisriski. On epätodennäköistä, että yksittäinen biomarkkeri voi olla tehokas tässä, kun taas yhdistelmäbiomarkkerit voivat olla merkityksellisempiä. Tämän hankkeen odotetuilla tuloksilla on vahva vaikutus useilla eri tasoilla. Ilmeisin on kyky tunnistaa, mitkä IPMN-potilaat hyötyvät leikkauksesta. Ennustavan biomarkkerin määrittäminen olisi ratkaiseva askel kohti tavoitetta luoda yksilöllinen lähestymistapa jokaiselle potilaalle. Tämä lähestymistapa korostaa myös biologian roolia tavanomaisten potilaaseen liittyvien piirteiden (ikä, liitännäissairaudet) ja IPMN:ään liittyvien kliinis-morfologisten parametrien (WF ja HRS) lisäksi. Lisäksi INCITE-konsortion multi omics -lähestymistapa tuo valoa taudin etiopatogeneesiin, erityisesti kun otetaan huomioon ituradan ja somaattisten mutaatioiden analyysi. Itse asiassa mahdollisuus yhdistää eri lähteistä peräisin olevia tietoja on korvaamaton, jotta voidaan ymmärtää paremmin IPMN:ien biologiaa, mikä on ensimmäinen, pakollinen askel kohti haimasyövän ehkäisyä, koska IPMN:t edustavat ainutlaatuista haiman karsinogeneesin in vivo -mallia.

Tutkimuksen päätavoitteet ovat: 1) analysoida eksposomin, somaattisen/ ituradan geneettistä vaihtelua, metabolomiikkaa ja transkriptioprofiilia uusien biomarkkereiden tunnistamiseksi; 2) käyttää ei-parametrisia epidemiologisia lähestymistapoja ja koneoppimisalgoritmeja etenemispisteiden laskemiseen tarjotakseen kliinikoille innovatiivisen työkalun henkilökohtaisen lääketieteen lähestymistavan tavoitteen saavuttamiseksi.

Kaikkien tutkimuksen tavoitteiden saavuttamiseksi osallistujakeskusten välille perustetaan INCITE-konsortio.

Näytteiden kerääminen on jo käynnissä jokaisessa UO:ssa ja ensimmäisenä tavoitteena on koota kaikki resurssit ja luoda yhteinen tietokanta ja yhteinen protokolla biopankkitoiminnalle mielekkäiden tutkimusten tekemiseksi. Tähän mennessä biologisia näytettä on jo kerätty 500 IPMN:stä, joista 160 on leikattu kirurgisesti (50 invasiivista IPMN:ää, 40 korkealaatuista IPMN:ää ja 70 matalan asteen IPMN:ää), kun taas 340 oli seurannassa (255 kerättiin haima-sappien endoskopiayksikössä). HSR ja muut 85 ISMETT:n endoskopiayksikössä). Hankkeen ensimmäisten 12 kuukauden aikana, ottaen huomioon nykyinen rekrytointiaste, rekisteröimme vielä 100 IPMN:ää, joille tehdään leikkausleikkaus (30/40 % invasiivisia kasvaimia) ja 200 seurantaan. Kaikki keskukset osallistuvat ilmoittautumiseen kilpailullisesti. Kaikki näytteet säilytetään ja käsitellään samalla tavalla. Kaikilta henkilöiltä kerätään kokoveri-, plasma-/seerumi-, kystaneste ja potilailta, joille tehdään kirurginen resektio, haimakudosnäytteet. Jo rekrytoiduilta potilailta kerätään biologista materiaalia seuraavan rutiinikäynnin aikana. Kaikkien UO:iden asiantuntemus yhteistyöhankkeissa ja yhteenliittymien koordinoinnissa tekee tämän tavoitteen toteutettavissa tämän hankehakemuksen edellyttämässä ajassa.

Kaikki edellisessä osiossa kuvatut analyysit suoritetaan etsintäjoukossa (n = 100 resekoitua IPMN:ää). Tämän saavuttamiseksi kunkin keskuksen materiaalit lähetetään muille yksiköille niiden erityisiä analyyseja varten. Jokainen yksikkö suorittaa tehtävät oman osaamisalueensa puitteissa, kuten edellä mainittiin. Aineistonsiirtosopimus (MTA) järjestetään helpottamaan näytteiden siirtoa kaikkien eri yksiköiden välillä. Kaikki analyysit tehdään löytökohortissa, mutta vain ne, jotka tuottavat merkittäviä tuloksia, suoritetaan validointikohortissa (n = 150 resektoitua IPMN:ää). INCITE-konsortion lisäetu on se, että käytettävissä on suuri potilasjoukko seurannassa (255). kerättiin HSR:n Pancreatobiliary Endoscopy-yksiköstä ja 85 muuta ISMETT:n endoskopiayksiköstä), joiden avulla voimme testata invasiivisten biomarkkerien olemassaoloa/puuttumista myös tässä ympäristössä (eli näiden biomarkkerien puuttuminen potilailla, joilla on IPMN, josta puuttuu WF) /HRS seurannassa vähintään 4 vuoden seurannalla ilman IPMN:n etenemistä ja biomarkkerien esiintymistä seurannassa olevilla potilailla, joille kehittyy käyttöaihe leikkaukseen). Tälle populaatiolle suoritettava tarkka analyysi riippuu löytökohortissa saaduista tuloksista. Muuttujat, jotka osoittavat tilastollisesti merkitsevän assosioinnin myös validointijoukossa, yhdistetään pistemääräksi tavoitteen 2 mukaisesti.

TAVOITE 2 Tämän ehdotuksen toinen tavoite on suorittaa tietojen analysointi ja integrointi sekä yhdistää etenemispisteisiin muuttujat, jotka osoittavat tilastollisesti merkitsevän yhteyden IPMN-potilaiden validointijoukossa. INCITE-konsortion suurin haaste tulee olemaan datan integrointi, erityisesti kun otetaan huomioon niiden heterogeeninen luonne, jotta voimme tehdä sen, kehitämme erityisen eCRF:n, jos kaikki eri UO:t lataavat oman analyysinsä tulokset. Erityisanalyysin, joka on jo kuvattu edellä, suorittaa UO4 kaikkien muiden UO:iden avulla. Sekä ei-parametrisiä epidemiologisia lähestymistapoja että tilastollisia menetelmiä käytetään. Lisäksi permutaatioon perustuvalla monimuuttujavarianssianalyysillä (PERMANOVA) ryhmitellään potilaat ominaisuuksien mukaan eri ryhmiin ja siten tunnistetaan tärkeimmät ominaisuudet selittämään invasiivisuutta. Lisäksi tekoälyä ja koneoppimisalgoritmeja käytetään etenemispisteiden laskemiseen. Käytettyjen algoritmien tarkka luonne riippuu tietojen tutkimisesta ja tietojen ymmärtämisestä.

Ilmoittautumisen kesto: 12 kuukautta Aiheeseen osallistumisen kesto: Kaikki potilaille tehtävät toimenpiteet suoritetaan kirurgisille potilaille sairaalahoidon aikana ja EUS-toimenpiteen aikana seurannassa oleville potilaille.

Koko opintojakson kesto: 24 kuukautta