浸潤性嚢胞バイオマーカー検出 (INCITE) コンソーシアムの設立を通じた浸潤性 IPMN 識別のためのマルチオミクス マーカーの統合 (INCITE)

IPMN は、高齢者で頻繁に検出される前がん病変です。 高度異形成または浸潤癌を発症する IPMN はまれです。 大規模コホートでは、高度異形成/浸潤がんの5年以内の発生率は1～3%の範囲です。 IPMN の切除は、気になる特徴 (WF) や高リスク聖痕 (HRS) などの臨床形態学的パラメータに基づいていますが、大部分の患者 (WF では最大 40%、HRS では最大 20%) が切除を行うため、これらのパラメータは正確ではありません。最終的な病理ではがんが存在しないため、過剰治療につながります。 したがって、悪性腫瘍を保有する IPMN の同定は、満たされていない臨床ニーズです。 IPMN 管理の主な目標は、浸潤がんや浸潤前状態である高度異形成を抱えた病変を正確に特定し、治療することです。 注目すべきことに、IPMNの背景で発生する早期浸潤がん（すなわち、微小浸潤がん）の外科的治療には治癒効果がある可能性があります。 現在のガイドラインでは、WF と HRS はそれぞれ中程度の悪性度および高度の悪性度に関連する臨床形態学的特徴であると特定されています。 残念ながら、これらの基準は悪性 IPMN を特定する精度が低く (HRS で 60%、WF で 35% の精度)、過小治療 (悪性腫瘍患者には手術なし) または過剰治療 (悪性腫瘍の IPMN には不必要な手術) が生じる可能性があります。 -グレード異形成)。 IPMN は主に高齢者に影響を及ぼし、多くの場合、併存疾患を示します。 これは関連する問題です。 膵臓手術は、術後死亡率（患者数の多いセンターでは 5 % 未満ですが、患者数の少ない病院を考慮するとこの率ははるかに高くなる可能性があります）と重大な術後罹患率（50%）のリスクと関連しており、長期にわたる臨床的に関連するリスクを伴います。膵臓機能不全や糖尿病など、生活の質を損なう可能性のある合併症。 このシナリオでは、主な満たされていない臨床ニーズは、悪性である/悪性になるリスクのある IPMN、実際に外科的治療が必要な IPMN、およびがん進行のリスクが最小限またはまったくない IPMN を明確に区別できるバイオマーカーの同定です。 単一のバイオマーカーがこれに効果的である可能性は低いですが、複合バイオマーカーの方が関連性が高い可能性があります。 このプロジェクトで期待される成果は、さまざまなレベルに強い影響を与えるでしょう。 最も明白なのは、どの IPMN 患者が手術の恩恵を受けるかを特定できることです。 一連の予測バイオマーカーを定義することは、患者ごとに個別化されたアプローチを作成するという目標に向けた重要なステップとなります。 このアプローチでは、通常の患者関連の特徴 (年齢、併存疾患) および IPMN 関連の臨床形態学的パラメーター (WF および HRS) に加えて、生物学の役割も強調されます。 さらに、INCITE コンソーシアムのマルチオミックスアプローチは、特に生殖系列および体細胞突然変異の分析を考慮して、この病気の病因に光を当てるでしょう。 実際、異なるソースからのデータを組み合わせる可能性は、IPMN が膵臓発がんのユニークな in vivo モデルを表すため、膵臓がん予防に向けた必須の第一歩である IPMN の生物学をより深く理解するために非常に貴重です。

研究の主な目的は次のとおりです。1) 新しいバイオマーカーを特定するために、エクスポソーム、体細胞/生殖細胞系列の遺伝的多様性、メタボロミクスおよびトランスクリプトーム プロファイルを分析すること。 2) ノンパラメトリック疫学アプローチと機械学習アルゴリズムを使用して進行スコアを計算し、個別化医療アプローチの目標に向けた革新的なツールを臨床医に提供します。

研究のすべての目的を達成するために、参加センター間で侵襲性嚢胞バイオマーカー検出 (INCITE) コンソーシアムが設立されます。

サンプルの収集はすでに各 UO で進行中であり、最初の目的は、有意義な研究を実施するために、すべてのリソースを集めて共通のデータベースとバイオバンキング用の共通プロトコルを作成することです。 これまでのところ、500のIPMNからの生体サンプルがすでに収集されており、そのうち160は外科的に切除され（50の浸潤性IPMN、40の高悪性度IPMN、70の低悪性度IPMN）、340は監視下にあった（255は膵臓胆道内視鏡検査部門で収集された）。 HSR、およびISMETTの内視鏡部門のその他の85）。 現在の採用率を考慮して、プロジェクトの最初の 12 か月間で、外科的切除を受ける IPMN (浸潤腫瘍率 30/40%) をさらに 100 名登録し、監視下にある 200 名を登録します。 すべてのセンターが競争方式で登録に参加します。 すべてのサンプルは同じ方法で保存および処理されます。 全血、血漿/血清、嚢胞液、および外科的切除を受ける患者の場合は膵臓組織サンプルがすべての個人から収集されます。 すでに募集されている患者については、次回の定期診察時に生体物質が収集されます。 共同プロジェクトやコンソーシアムの調整におけるすべての UO の専門知識により、このプロジェクトの申請が課す時間内にこの目標を実現可能とします。

前のセクションで説明したすべての分析は、検出セット (n=100 の切除された IPMN) で実行されます。 これを達成するために、各センターからの資料は、特定の分析のために他のユニットに送信されます。 前述のように、各ユニットは専門分野内のタスクを実行します。 物質移動協定 (MTA) は、すべての異なるユニット間でのサンプルの移動を容易にするために取り決められます。 すべての分析は発見コホートで行われますが、重要な結果が得られた分析のみが検証コホートで実行されます（切除された IPMN 数 n=150）。INCITE コンソーシアムの追加の利点は、監視下にある大規模な患者コホート（255 人）が利用できることです。 85 件は HSR の膵胆管内視鏡部門で収集され、他の 85 件は ISMETT の内視鏡部門で収集された）、これにより、この状況でも侵襲性バイオマーカーの有無をテストできるようになります（つまり、WF を欠く IPMN 患者にはこれらのバイオマーカーが存在しない） /HRS は監視下にあり、IPMN の進行がなく、外科手術の適応を発現する監視下の患者にバイオマーカーが存在しない場合は、最低 4 年間の追跡調査が行われる。 この母集団に対して実行される正確な分析は、発見コホートで得られた結果によって異なります。 検証セット内でも統計的に有意な関連性を示す変数は、目的 2 で詳述されているようにスコアに組み合わされます。

目的 2 この提案の 2 番目の目的は、データ分析と統合を実行し、IPMN 患者の検証セットにおいて統計的に有意な関連性を示す変数を進行スコアに組み込むことです。 INCITE コンソーシアムの主な課題はデータの統合であり、特にデータの異種性を考慮して、それを行うために、すべての異なる UO が独自の分析結果をアップロードする特定の eCRF を開発します。 すでに上で説明した特定の分析は、他のすべての UO の助けを借りて UO4 によって実行されます。 ノンパラメトリック疫学アプローチと統計的手法の両方が使用されます。 さらに、順列多変量分散分析 (PERMANOVA) を使用して患者をその特徴に従って異なるグループに分類し、侵襲性を説明するために最も関連性の高い特徴を特定します。 さらに、人工知能と機械学習アルゴリズムが進行スコアの計算に使用されます。 使用されるアルゴリズムの正確な性質は、データの探索とデータの理解によって異なります。

登録期間: 12 か月 被験者の参加期間: 患者に対するすべての処置は、外科患者の場合は入院中に、監視下の患者の場合は EUS 処置中に行われます。

総学習期間: 24 ヶ月