Integrace multiomických markerů pro identifikaci invazivních IPMN prostřednictvím zřízení konsorcia pro detekci biomarkerů invazivních cyst (INCITE) (INCITE)

IPMN jsou prekancerózní léze často detekované u starších jedinců. IPMN, u kterých se rozvine dysplazie vysokého stupně nebo invazivní rakovina, jsou vzácné. Ve velkých kohortách se 5letý výskyt dysplazie/invazivního karcinomu vysokého stupně pohybuje mezi 1 a 3 %. Resekce IPMN je založena na klinicko-morfologických parametrech včetně znepokojivých znaků (WF) a vysoce rizikových stigmat (HRS), které nejsou přesné, protože velká část pacientů (až 40 % u WF a až 20 % u HRS) ano. nemají rakovinu v konečné patologii, což vede k nadměrné léčbě. Proto je identifikace IPMN s malignitou neuspokojenou klinickou potřebou. Hlavním cílem léčby IPMN je přesná identifikace a léčba lézí s invazivní rakovinou a dysplazií vysokého stupně, což je preinvazivní stav. Je třeba poznamenat, že chirurgická léčba časné invazivní rakoviny vznikající na pozadí IPMN (tj. mikroinvazivní rakoviny) je potenciálně kurativní. Současná doporučení identifikují WF a HRS jako klinicko-morfologické rysy spojené se středním rizikem a vysokým rizikem malignity. Bohužel tato kritéria mají nízkou přesnost při identifikaci maligních IPMN (přesnost 60 % pro HRS a 35 % pro WF), což může mít za následek nedostatečnou léčbu (žádný chirurgický zákrok u pacientů s maligním onemocněním) nebo přeléčení (zbytečný chirurgický zákrok u IPMN s nízkou – dysplazie stupně). IPMN postihují především starší lidi, kteří často představují koexistující komorbidity. Toto je relevantní problém. Operace slinivky břišní je spojena s rizikem pooperační úmrtnosti (< 5 % ve velkoobjemových centrech, ale tato míra může být mnohem vyšší při zvažování nízkoobjemových nemocnic) a významnou pooperační morbiditou (50 %) s dlouhodobou, klinicky relevantní komplikace, jako je pankreatická insuficience a diabetes, které mohou zhoršit kvalitu života. V tomto scénáři je hlavní nesplněnou klinickou potřebou identifikace biomarkerů, které umožňují jasné rozlišení mezi IPMN s rizikem zhoubného bujení/maligní, které skutečně vyžadují chirurgickou léčbu, a těmi, u nichž je minimální nebo žádné riziko progrese rakoviny. Je nepravděpodobné, že by při tom mohl být účinný jeden biomarker, zatímco složené biomarkery mohou být relevantnější. Očekávané výsledky tohoto projektu budou mít silný dopad na několika různých úrovních. Nejzřetelnější je schopnost identifikovat, kteří pacienti s IPMN budou mít z operace prospěch. Definování sady prediktivních biomarkerů by bylo zásadním krokem k cíli vytvořit personalizovaný přístup pro každého pacienta. Tento přístup také zdůrazní roli biologie vedle obvyklých vlastností souvisejících s pacientem (věk, komorbidity) a klinicko-morfologických parametrů souvisejících s IPMN (WF a HRS). Kromě toho multiomický přístup konsorcia INCITE objasní etiopatogenezi onemocnění, zejména s ohledem na analýzu zárodečných a somatických mutací. Možnost kombinovat data z různých zdrojů bude ve skutečnosti neocenitelná pro lepší pochopení biologie IPMN, což je první povinný krok k prevenci rakoviny pankreatu, protože IPMN představují jedinečný in vivo model karcinogeneze pankreatu.

Hlavní cíle studie jsou: 1) analyzovat exposom, somatickou/zárodečnou genetickou variabilitu, metabolomiku a transkriptomový profil za účelem identifikace nových biomarkerů; 2) používat neparametrické epidemiologické přístupy a algoritmy strojového učení k výpočtu skóre progrese, které lékařům nabídne inovativní nástroj k dosažení cíle personalizovaného lékařského přístupu.

Pro naplnění všech cílů studie bude mezi zúčastněnými centry vytvořeno konsorcium detekce biomarkerů invazivních cyst (INCITE).

Sběr vzorků již probíhá na každé UO a prvním cílem je spojit všechny zdroje a vytvořit společnou databázi a společný protokol pro biobanking za účelem provádění smysluplných studií. Dosud byly odebrány biologické vzorky z 500 IPMN, z toho 160 bylo chirurgicky resekováno (50 invazivních IPMN, 40 IPMN vysokého stupně a 70 IPMN nízkého stupně), přičemž 340 bylo pod dozorem (255 bylo odebráno na jednotce pankreatobiliární endoskopie HSR a dalších 85 na endoskopické jednotce ISMETT). Během prvních 12 měsíců projektu, s ohledem na současnou míru náboru, zařadíme dalších 100 IPMN podstupujících chirurgickou resekci (30/40% podíl invazivních nádorů) a 200 pod dohledem. Všechna centra se budou účastnit zápisu soutěžním způsobem. Všechny vzorky budou uloženy a zpracovány stejným způsobem. Všem jedincům bude odebrána plná krev, plazma/sérum, tekutina z cyst a u pacientů, kteří podstoupí chirurgickou resekci, vzorky tkáně slinivky břišní. U pacientů, kteří již byli přijati, bude biologický materiál odebrán během příští rutinní schůzky. Odbornost všech UO v projektech spolupráce a v koordinačních konsorciích umožní tento cíl uskutečnit v době, kterou si tato projektová žádost vyžaduje.

Všechny analýzy popsané v předchozí části budou provedeny v sadě objevů (n=100 resekovaných IPMN). Aby toho bylo dosaženo, budou materiály z každého centra zaslány jiným jednotkám pro jejich specifické analýzy. Každá jednotka bude plnit úkoly v rámci své oblasti odbornosti, jak bylo uvedeno výše. Dohoda o přenosu materiálu (MTA) bude ujednána tak, aby usnadnila přenos vzorků mezi všemi různými jednotkami. Všechny analýzy budou provedeny v kohortě objevů, ale pouze ty, které přinesou významné výsledky, budou provedeny ve validační kohortě (n=150 resekovaných IPMN) Další výhodou konsorcia INCITE je dostupnost velké kohorty pacientů pod dohledem (255 byly odebrány na jednotce pankreatobiliární endoskopie HSR a dalších 85 na jednotce endoskopie ISMETT), což nám umožní testovat přítomnost/nepřítomnost invazivních biomarkerů i v tomto prostředí (tj. absence těchto biomarkerů u pacientů s IPMN bez WF/HRS pod dozorem s minimálním sledováním 4 roky bez progrese IPMN a přítomnost biomarkerů u pacientů pod dozorem, u kterých se rozvine indikace na operaci). Přesná analýza, která bude na této populaci provedena, bude záviset na výsledcích získaných v objevné kohortě. Proměnné, které budou vykazovat statisticky významnou souvislost také ve validačním souboru, budou spojeny do skóre, jak je podrobně popsáno v cíli 2.

CÍL 2 Druhým cílem tohoto návrhu je provést analýzu a integraci dat a zkombinovat ve skóre progrese proměnné, které vykazují statisticky významnou souvislost ve validačním souboru pacientů s IPMN. Hlavním úkolem konsorcia INCITE bude integrace dat, zejména s ohledem na jejich heterogenní povahu, abychom toho dosáhli, vyvineme specifický eCRF, do kterého budou všechny různé UO nahrávat výsledky své vlastní analýzy. Specifickou analýzu, již popsanou výše, provede UO4 za pomoci všech ostatních UO. Budou použity jak neparametrické epidemiologické přístupy, tak statistické metody. Kromě toho bude použita permutační multivariační analýza rozptylu (PERMANOVA) k seskupení pacientů podle jejich rysů do různých skupin, a tudíž k identifikaci nejdůležitějších rysů pro vysvětlení invazivity. Kromě toho budou k výpočtu skóre progrese použity algoritmy umělé inteligence a strojového učení. Přesná povaha použitých algoritmů bude záviset na průzkumu dat a jejich porozumění.

Délka zápisu: 12 měsíců Délka účasti subjektu: Všechny výkony na pacientech budou prováděny během hospitalizace u chirurgických pacientů a během EUS u pacientů pod dohledem.

Celková doba studia: 24 měsíců