Multiomika markerek integrálása az invazív IPMN-ek azonosításához az INvazív ciszta BIomarkerek Detection (INCITE) konzorcium létrehozásán keresztül (INCITE)

Az IPMN-ek rákmegelőző elváltozások, amelyeket gyakran észlelnek idős egyénekben. Az IPMN-ek, amelyekben nagyfokú diszplázia vagy invazív rák alakul ki, ritkák. A nagy kohorszokban a nagyfokú diszplázia/invazív rák 5 éves incidenciája 1 és 3% között mozog. Az IPMN-ek reszekciója olyan klinikai-morfológiai paramétereken alapul, mint az aggasztó jellemzők (WF) és a magas kockázatú stigmák (HRS), amelyek nem pontosak, mivel a betegek nagy része (akár 40% WF esetén és akár 20% HRS esetén) nem volt rákos a végső patológiában, ami túlkezelést eredményez. Ezért a rosszindulatú daganatot rejtő IPMN-ek azonosítása kielégítetlen klinikai szükséglet. Az IPMN kezelésének fő célja az invazív rákot és a magas fokú diszpláziát, azaz egy preinvazív állapotot rejtő elváltozások pontos azonosítása és kezelése. Megjegyzendő, hogy az IPMN hátterében fellépő korai invazív rák (azaz mikroinvazív rákok) műtéti kezelése potenciálisan gyógyító. A jelenlegi irányelvek a WF-et és a HRS-t klinikai-morfológiai jellemzőkként azonosítják, amelyek közepes kockázattal, illetve magas malignitási kockázattal járnak. Sajnos ezek a kritériumok alacsony pontosságúak a rosszindulatú IPMN-ek azonosításában (60%-os pontosság a HRS-nél és 35%-os a WF-nél), és ez alulkezelést (rosszindulatú betegeknél nem végeznek műtétet) vagy túlkezelést (szükségtelen műtét az alacsony IPMN-eknél) eredményezhet. - fokozatú dysplasia). Az IPMN-ek főként idős embereket érintenek, akik gyakran együttélő társbetegségekkel rendelkeznek. Ez releváns kérdés. A hasnyálmirigy-műtét összefügg a posztoperatív mortalitás kockázatával (< 5% a nagy volumenű központokban, de ez az arány sokkal magasabb lehet, ha kis volumenű kórházakat veszünk figyelembe), és jelentős posztoperatív morbiditás (50%), hosszú távú, klinikailag releváns szövődmények, például hasnyálmirigy-elégtelenség és cukorbetegség, amelyek ronthatják az életminőséget. Ebben a forgatókönyvben a legnagyobb kielégítetlen klinikai szükséglet olyan biomarkerek azonosítása, amelyek lehetővé teszik a rosszindulatúvá/rosszindulatúvá válás kockázatának kitett IPMN-ek egyértelmű megkülönböztetését, amelyek ténylegesen sebészeti kezelést igényelnek, és azok között, amelyeknél a rák progressziójának kockázata minimális vagy nincs. Nem valószínű, hogy egyetlen biomarker hatékony lehet ebben, míg az összetett biomarkerek relevánsabbak lehetnek. A projekt várható eredményei több különböző szinten is erős hatást gyakorolnak majd. A legnyilvánvalóbb az a képesség, hogy azonosítani tudjuk, mely IPMN-ben szenvedő betegek részesülnek a műtétben. A prediktív biomarkerek készletének meghatározása döntő lépés lenne annak a célnak a felé, hogy minden egyes beteg számára személyre szabott megközelítést hozzunk létre. Ez a megközelítés a szokásos, beteggel kapcsolatos jellemzők (életkor, társbetegségek) és az IPMN-hez kapcsolódó klinikai-morfológiai paraméterek (WF és HRS) mellett a biológia szerepét is hangsúlyozni fogja. Továbbá az INCITE konzorcium multi omikus megközelítése rávilágít a betegség etiopatogenezisére, különös tekintettel a csíravonal és a szomatikus mutációk elemzésére. Valójában a különböző forrásokból származó adatok kombinálásának lehetősége felbecsülhetetlen értékű lesz az IPMN-ek biológiájának jobb megértéséhez, ami az első, kötelező lépés a hasnyálmirigyrák megelőzése felé, mivel az IPMN-ek a hasnyálmirigy-karcinogenezis egyedülálló in vivo modelljét képviselik.

A tanulmány fő céljai: 1) az expozíció, a szomatikus/csíravonal genetikai variabilitás, a metabolomika és a transzkriptom profil elemzése új biomarkerek azonosítása érdekében; 2) nem-paraméteres epidemiológiai megközelítések és gépi tanulási algoritmusok használata a progressziós pontszám kiszámításához, hogy a klinikusok számára innovatív eszközt kínálhassanak a személyre szabott orvoslási megközelítés céljaira.

A vizsgálat összes céljának teljesítése érdekében a résztvevő központok között létrejön az Invazív Ciszta Biomarker Detektálás (INCITE) konzorcium.

A minták gyűjtése már folyamatban van az egyes UO-knál, és az első cél az összes erőforrás összegyűjtése, valamint egy közös adatbázis és egy közös protokoll létrehozása a biobank számára az értelmes vizsgálatok elvégzése érdekében. Eddig 500 IPMN-ből gyűjtöttek biológiai mintát, ezek közül 160-at sebészileg eltávolítottak (50 invazív IPMN, 40 magas fokozatú IPMN és 70 alacsony minőségű IPMN), míg 340-et megfigyeltek (255-öt a Pancreatobiliary Endoscopy osztályon gyűjtöttek). HSR és egyéb 85 az ISMETT endoszkópos osztályán). A projekt első 12 hónapjában, figyelembe véve a jelenlegi toborzási arányt, további 100 IPMN-t veszünk fel sebészi reszekción (30/40%-os invazív daganatok aránya), és 200-at megfigyelés alatt. A beiratkozásban minden központ versenyszerűen részt vesz. Minden mintát azonos módon tárolnak és dolgoznak fel. Teljes vért, plazmát/szérumot, cisztafolyadékot és a műtéti reszekción átesett betegeknél a hasnyálmirigy-szövetmintákat minden egyénről gyűjtik. A már felvett betegek esetében biológiai anyagot gyűjtenek a következő rutin találkozó alkalmával. Az együttműködési projektekben és a koordináló konzorciumokban részt vevő összes UO szakértelme lehetővé teszi ezt a célt a jelen projektpályázat által megszabott időn belül.

Az előző részben leírt összes elemzést a felfedezés (n=100 reszekált IPMN) készletben hajtjuk végre. Ennek elérése érdekében az egyes központokból származó anyagokat más egységekhez küldik el, hogy konkrét elemzéseket végezzenek. A korábban említettek szerint minden egység a saját szakterületén belüli feladatokat látja el. Az Anyagátadási Megállapodást (MTA) úgy alakítják ki, hogy megkönnyítsék a minták átvitelét a különböző egységek között. Minden elemzést a felfedezési kohorszban végeznek el, de csak azokat, amelyek jelentős eredményt adnak, a validációs kohorszban (n=150 reszekált IPMN) Az INCITE konzorcium további előnye, hogy a megfigyelés alatt álló betegek nagy csoportja áll rendelkezésre (255). a HSR pancreatobiliaris endoszkópos osztályán és további 85 darabot az ISMETT endoszkópos osztályán gyűjtöttek be), amelyek lehetővé teszi, hogy ebben a környezetben is teszteljük az invazív biomarkerek jelenlétét/hiányát (vagyis ezeknek a biomarkereknek a hiányát olyan IPMN-ben szenvedő betegeknél, akiknél nincs WF/HRS, megfigyelés alatt, minimum 4 éves követéssel IPMN progresszió nélkül és a biomarkerek jelenléte a betegekben megfigyelés alatt, amelyeknél műtéti indikáció alakul ki). Az ezen a populáción elvégzendő pontos elemzés a felfedezési kohorszban elért eredményektől függ. Azokat a változókat, amelyek statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatnak az érvényesítési halmazban is, a 2. célban részletezett pontszámban egyesítik.

2. CÉLKITŰZÉS A javaslat második célja az adatok elemzése és integrációja, valamint a progressziós pontszámban azokat a változókat kombinálni, amelyek statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatnak az IPMN-ben szenvedő betegek validációs csoportjában. Az INCITE konzorcium fő kihívása az adatok integrálása lesz, különös tekintettel azok heterogén jellegére, ennek érdekében egy specifikus eCRF-t fogunk kidolgozni, ha a különböző UO-k feltöltik saját elemzésük eredményeit. A fentebb már leírt konkrét elemzést az UO4 fogja elvégezni, az összes többi UO segítségével. Mind a nem paraméteres epidemiológiai megközelítéseket, mind a statisztikai módszereket alkalmazni fogják. Ezenkívül a permutációs többváltozós varianciaanalízis (PERMANOVA) segítségével a betegeket jellemzőik szerint különböző csoportokba sorolják, és így azonosítják a legrelevánsabb jellemzőket az invazivitás magyarázatához. Ezenkívül mesterséges intelligenciát és gépi tanulási algoritmusokat fognak használni a progresszió pontszámának kiszámításához. A használt algoritmusok pontos jellege az adatok feltárásától és az adatok megértésétől függ.

A beiratkozás időtartama: 12 hónap A tantárgyi részvétel időtartama: A betegeken végzett összes eljárás a műtéti betegeknél a kórházi tartózkodás alatt, a megfigyelt betegeknél az EUS eljárás során történik.

A teljes tanulmányi időszak időtartama: 24 hónap