通过建立侵入性囊肿生物标志物检测 (INCITE) 联盟，整合多组学标志物以识别侵入性 IPMN (INCITE)

IPMN 是老年人中常见的癌前病变。 发生高度不典型增生或浸润性癌症的 IPMN 很少见。 在大型队列中，高度不典型增生/浸润性癌症的 5 年发病率在 1% 到 3% 之间。 IPMN 切除基于临床形态学参数，包括令人担忧的特征 (WF) 和高危特征 (HRS)，这些参数并不精确，因为很大一部分患者（WF 高达 40%，HRS 高达 20%）最终病理结果未患有癌症，导致过度治疗。 因此，识别含有恶性肿瘤的 IPMN 是一个未满足的临床需求。 IPMN 管理的主要目标是精确识别和治疗含有浸润性癌症和高度不典型增生（一种浸润前病症）的病变。 值得注意的是，在 IPMN 背景下出现的早期浸润性癌症（即微浸润性癌症）的手术治疗具有潜在的治愈性。 目前的指南将 WF 和 HRS 确定为分别与中等风险和高度恶性肿瘤相关的临床形态学特征。 不幸的是，这些标准在识别恶性 IPMN 方面的准确度较低（HRS 的准确度为 60%，WF 的准确度为 35%），这可能导致治疗不足（恶性肿瘤患者无需手术）或过度治疗（IPMN 低度时不必要的手术）。级发育不良）。 IPMN 主要影响老年人，他们经常出现共存的合并症。 这是一个相关问题。 胰腺手术与术后死亡率风险（在大容量中心< 5%，但考虑到小容量医院时该死亡率可能要高得多）和显着的术后发病率（50%）相关，且具有长期、临床相关性。胰腺功能不全和糖尿病等并发症可能会损害生活质量。 在这种情况下，一个主要的未满足的临床需求是识别生物标志物，这些生物标志物可以清楚地区分有恶性风险、实际上需要手术治疗的 IPMN 和那些癌症进展风险极低或没有风险的 IPMN。 单一生物标志物不太可能有效地做到这一点，而复合生物标志物可能更相关。 该项目的预期结果将在几个不同层面产生强烈影响。 最明显的是能够确定哪些 IPMN 患者将从手术中受益。 定义一组预测生物标志物将是实现为每位患者创建个性化方法的目标的关键一步。 除了通常的患者相关特征（年龄、合并症）和 IPMN 相关临床形态学参数（WF 和 HRS）之外，这种方法还将强调生物学的作用。 此外，INCITE 联盟的多组学方法将揭示该疾病的发病机制，特别是考虑到种系和体细胞突变分析。 事实上，结合不同来源的数据对于更好地了解 IPMN 的生物学意义非常宝贵，这是预防胰腺癌的第一步，因为 IPMN 代表了胰腺癌发生的独特体内模型。

该研究的主要目的是：1）分析暴露组、体细胞/种系遗传变异、代谢组学和转录组谱，以鉴定新的生物标志物； 2）使用非参数流行病学方法和机器学习算法来计算进展评分，为临床医生提供实现个性化医疗方法目标的创新工具。

为了实现该研究的所有目标，参与中心之间将成立侵袭性囊肿生物标志物检测（INCITE）联盟。

每个UO已经在进行样本收集，首要目标是汇集所有资源并创建一个通用数据库和通用生物样本库协议，以便开展有意义的研究。 到目前为止，已经采集了500个IPMN的生物样本，其中160个通过手术切除（50个侵入性IPMN、40个高级别IPMN和70个低级别IPMN），340个处于监测状态（255个是在胰胆管内镜检查室采集的）。 HSR 和 ISMETT 内窥镜检查科的其他 85 名）。 在该项目的前12个月内，考虑到目前的招募率，我们将招募另外100名接受手术切除的IPMN（侵袭性肿瘤的30/40%比例）和200名接受监测。 各中心将以竞争的方式参与招生。 所有样品都将以相同的方式存储和处理。 将为所有个体收集全血、血浆/血清、囊液以及接受手术切除的患者的胰腺组织样本。 对于已经招募的患者，将在下次例行预约时收集生物材料。 所有 UO 在合作项目和协调联盟方面的专业知识将使这一目标在本项目申请规定的时间内可行。

上一节中描述的所有分析都将在发现（n=100 个切除的 IPMN）集中进行。 为了实现这一目标，每个中心的材料将被发送到其他单位进行具体分析。 如前所述，每个单位将在其专业领域内执行任务。 将安排材料转移协议（MTA）以促进所有不同单位之间的样品转移。 所有分析都将在发现队列中进行，但只有那些产生显着结果的分析才会在验证队列中进行（n = 150 例切除的 IPMN） INCITE 联盟的另一个优势是可以获得大量接受监测的患者（255是在 HSR 胰胆内窥镜科室收集的，其他 85 个是在 ISMETT 内窥镜科室收集的），这将使我们能够在这种情况下测试是否存在侵入性生物标志物（即在监测下缺乏 WF/HRS 的 IPMN 患者中缺乏这些生物标志物，至少随访 4 年无 IPMN 进展，并且在出现手术指征的监测患者中存在生物标志物）。 对该人群进行的精确分析将取决于发现队列中获得的结果。 在验证集中也显示统计显着关联的变量将被组合成目标 2 中详述的分数。

目标 2 该提案的第二个目标是进行数据分析和整合，并将在 IPMN 患者验证集中显示统计显着关联的变量合并到进展评分中。 INCITE 联盟的主要挑战将是数据的整合，特别是考虑到数据的异构性，为了做到这一点，我们将开发一个特定的 eCRF，所有不同的 UO 将上传自己的分析结果。 上面已经描述过的具体分析将由 UO4 在所有其他 UO 的帮助下进行。 将使用非参数流行病学方法和统计方法。 此外，排列多元方差分析 (PERMANOVA) 将用于根据患者的特征将患者分为不同的组，从而确定最相关的特征来解释侵袭性。 此外，人工智能和机器学习算法将用于计算进度分数。 所使用算法的确切性质将取决于数据探索和数据理解。

入组持续时间：12 个月 受试者参与持续时间：手术患者的所有手术将在住院期间进行，监测患者的 EUS 手术期间将进行。

总学习期限：24个月