Integración de marcadores multiómicos para la identificación de IPMN invasivas mediante la creación del consorcio de detección de biomarcadores de quistes invasivos (INCITE) (INCITE)

Las NMPI son lesiones precancerosas que se detectan con frecuencia en personas de edad avanzada. Las IPMN que desarrollan displasia de alto grado o cáncer invasivo son raras. En cohortes grandes, la incidencia a 5 años de displasia de alto grado/cáncer invasivo oscila entre el 1 y el 3%. La resección de IPMN se basa en parámetros clínico-morfológicos que incluyen características preocupantes (WF) y estigmas de alto riesgo (HRS), que no son precisos ya que una gran proporción de pacientes (hasta el 40% para WF y hasta el 20% para HRS) no no tener cáncer en la patología final, lo que resulta en un tratamiento excesivo. Por lo tanto, la identificación de IPMN que albergan malignidad es una necesidad clínica insatisfecha. El objetivo principal del manejo de las IPMN es la identificación y el tratamiento precisos de las lesiones que albergan cáncer invasivo y displasia de alto grado, una condición preinvasiva. Es de destacar que el tratamiento quirúrgico del cáncer invasivo temprano que surge en el contexto de una IPMN (es decir, cánceres microinvasivos) es potencialmente curativo. Las guías actuales identifican a la WF y al HRS como características clínico-morfológicas asociadas con un riesgo intermedio y alto de malignidad, respectivamente. Desafortunadamente, estos criterios tienen una precisión baja en la identificación de NMPI malignas (precisión del 60% para HRS y del 35% para WF), y esto puede resultar en un tratamiento insuficiente (ninguna cirugía en pacientes con malignidad) o sobretratamiento (cirugía innecesaria en NMPI con baja densidad). -grado displasia). Las NMPI afectan principalmente a personas de edad avanzada, que a menudo presentan comorbilidades coexistentes. Este es un tema relevante. La cirugía pancreática se asocia con un riesgo de mortalidad posoperatoria (< 5 % en centros de gran volumen, pero esta tasa puede ser mucho mayor cuando se consideran hospitales de bajo volumen) y una morbilidad posoperatoria significativa (50 %), con consecuencias clínicamente relevantes a largo plazo. complicaciones, como insuficiencia pancreática y diabetes, que pueden afectar la calidad de vida. En este escenario, una importante necesidad clínica no satisfecha es la identificación de biomarcadores que permitan una distinción clara entre las IPMN en riesgo de ser o volverse malignas, que en realidad requieren un tratamiento quirúrgico, y aquellas con un riesgo mínimo o nulo de progresión del cáncer. Es poco probable que un solo biomarcador sea eficaz para lograrlo, mientras que los biomarcadores compuestos pueden ser más relevantes. Los resultados esperados de este proyecto tendrán un fuerte impacto en varios niveles diferentes. La más obvia es la capacidad de identificar qué pacientes con IPMN se beneficiarán de la cirugía. Definir un conjunto de biomarcadores predictivos sería un paso crucial hacia el objetivo de crear un enfoque personalizado para cada paciente. Este enfoque también enfatizará el papel de la biología además de las características habituales relacionadas con el paciente (edad, comorbilidades) y los parámetros clínico-morfológicos relacionados con IPMN (WF y HRS). Además, el enfoque multiómico del consorcio INCITE arrojará luz sobre la etiopatogenia de la enfermedad, especialmente teniendo en cuenta el análisis de mutaciones somáticas y de la línea germinal. De hecho, la posibilidad de combinar datos de diferentes fuentes será invaluable para comprender mejor la biología de las IPMN, que es el primer paso obligado hacia la prevención del cáncer de páncreas, ya que las IPMN representan un modelo in vivo único de carcinogénesis pancreática.

Los principales objetivos del estudio son: 1) analizar el exposoma, la variabilidad genética somática/de línea germinal, la metabolómica y el perfil del transcriptoma para identificar nuevos biomarcadores; 2) utilizar enfoques epidemiológicos no paramétricos y algoritmos de aprendizaje automático para calcular una puntuación de progresión y ofrecer a los médicos una herramienta innovadora hacia el objetivo de un enfoque de medicina personalizada.

Para cumplir con todos los objetivos del estudio, se creará entre los centros participantes el consorcio de detección de biomarcadores de quistes invasivos (INCITE).

La recolección de muestras ya está en curso en cada UO y el primer objetivo es reunir todos los recursos y crear una base de datos común y un protocolo común de biobanco para poder realizar estudios significativos. Hasta el momento ya se han recolectado muestras biológicas de 500 NPI, de las cuales 160 fueron resecadas quirúrgicamente (50 NPI invasivas, 40 NPI de alto grado y 70 NPI de bajo grado), mientras que 340 se encuentran en vigilancia (255 fueron recolectadas en la unidad de Endoscopia Pancreatobiliar del HSR, y otros 85 en la unidad de endoscopia del ISMETT). Durante los primeros 12 meses del proyecto, considerando la tasa actual de reclutamiento, inscribiremos otros 100 IPMN sometidos a resección quirúrgica (tasa de 30/40% de tumores invasivos) y 200 bajo vigilancia. Todos los centros participarán en la matrícula de forma competitiva. Todas las muestras se almacenarán y procesarán de la misma manera. Se recolectarán muestras de sangre completa, plasma/suero, líquido del quiste y, en pacientes sometidos a resección quirúrgica, de tejido pancreático de todos los individuos. Para los pacientes que ya han sido reclutados, se recolectará material biológico durante la próxima cita de rutina. La experiencia de todas las UO en proyectos colaborativos y en la coordinación de consorcios hará que este objetivo sea viable en el tiempo que impone la solicitud de este proyecto.

Todos los análisis descritos en el apartado anterior se llevarán a cabo en el conjunto de descubrimiento (n = 100 IPMN resecadas). Para conseguirlo, los materiales de cada centro se enviarán a otras unidades para sus análisis específicos. Cada unidad realizará las tareas dentro de su área de especialización, como se mencionó anteriormente. El Acuerdo de Transferencia de Material (MTA) se organizará para facilitar la transferencia de muestras entre las diferentes unidades. Todos los análisis se realizarán en la cohorte de descubrimiento, pero solo aquellos que arrojen resultados significativos se realizarán en la cohorte de validación (n=150 IPMN resecadas). Una ventaja adicional del consorcio INCITE es la disponibilidad de una gran cohorte de pacientes bajo vigilancia (255 fueron recolectados en la unidad de Endoscopia Pancreatobiliar del HSR, y otros 85 en la unidad de endoscopia del ISMETT), que nos permitirán probar la presencia/ausencia de biomarcadores invasivos también en este entorno (es decir, ausencia de estos biomarcadores en pacientes con IPMN que carecen de WF/HRS bajo vigilancia con un seguimiento mínimo de 4 años sin progresión de IPMN y presencia de biomarcadores en pacientes bajo vigilancia que desarrollan indicación de cirugía). El análisis exacto que se realizará sobre esta población dependerá de los resultados obtenidos en la cohorte de descubrimiento. Las variables que mostrarán una asociación estadísticamente significativa también en el conjunto de validación se combinarán en una puntuación como se detalla en el objetivo 2.

OBJETIVO 2 El segundo objetivo de esta propuesta es realizar análisis e integración de datos, y combinar en una puntuación de progresión las variables que muestran una asociación estadísticamente significativa en el conjunto de validación de pacientes con IPMN. El principal desafío del consorcio INCITE será la integración de los datos, especialmente considerando su naturaleza heterogénea, para ello desarrollaremos un eCRF específico donde todas las diferentes UO cargarán los resultados de sus propios análisis. El análisis específico, ya descrito anteriormente, será realizado por la UO4, con la ayuda de todas las demás UO. Se utilizarán enfoques epidemiológicos no paramétricos y métodos estadísticos. Además, se utilizará el análisis de varianza multivariado permutacional (PERMANOVA) para agrupar a los pacientes según sus características en diferentes grupos y, por lo tanto, identificar las características más relevantes para explicar la invasividad. Además, se utilizarán algoritmos de inteligencia artificial y aprendizaje automático para calcular una puntuación de progresión. La naturaleza exacta de los algoritmos utilizados dependerá de la exploración y comprensión de los datos.

Duración de la inscripción: 12 meses Duración de la participación de la asignatura: Todos los procedimientos en los pacientes se llevarán a cabo durante la estancia hospitalaria para los pacientes quirúrgicos y durante el procedimiento de USE para los pacientes bajo vigilancia.

Duración del período total de estudio: 24 meses.