Integration av multiomikmarkörer för identifiering av invasiva IPMN genom uppsättningen av INCITE-konsortiet (INvasive Cyst BIOmarkers Detection) (INCITE)

IPMN är precancerösa lesioner som ofta upptäcks hos äldre individer. IPMN som utvecklar höggradig dysplasi eller invasiv cancer är sällsynta. I stora kohorter varierar 5-års incidensen av höggradig dysplasi/invasiv cancer mellan 1 och 3 %. IPMNs resektion är baserad på klinisk-morfologiska parametrar inklusive oroande egenskaper (WF) och högriskstigmata (HRS), som inte är exakta eftersom en stor del av patienterna (upp till 40 % för WF och upp till 20 % för HRS) gör det. inte ha cancer vid slutlig patologi, vilket resulterar i överbehandling. Därför är identifieringen av IPMN som hyser malignitet ett otillfredsställt kliniskt behov. Huvudmålet för IPMNs hantering är exakt identifiering och behandling av lesioner som hyser invasiv cancer och höggradig dysplasi, ett pre-invasivt tillstånd. Observera att den kirurgiska behandlingen av tidig invasiv cancer som uppstår i bakgrunden av en IPMN (dvs mikroinvasiva cancerformer) är potentiellt botande. Nuvarande riktlinjer identifierar WF och HRS som klinisk-morfologiska egenskaper associerade med en mellanliggande risk respektive hög malignitet. Tyvärr har dessa kriterier en låg noggrannhet när det gäller att identifiera maligna IPMN (noggrannhet på 60 % för HRS och 35 % för WF), och detta kan resultera i underbehandling (ingen operation hos patienter med malignitet) eller överbehandling (onödig operation i IPMN med låg -gradig dysplasi). IPMN påverkar främst äldre människor, som ofta uppvisar samexisterande samsjukligheter. Detta är en relevant fråga. Bukspottkörtelkirurgi är associerad med en risk för postoperativ mortalitet (< 5 % i högvolymcentra, men denna frekvens kan vara mycket högre när man överväger lågvolymsjukhus) och signifikant postoperativ morbiditet (50 %), med långvarig, kliniskt relevant komplikationer, såsom bukspottkörtelinsufficiens och diabetes, som kan försämra livskvaliteten. I det här scenariot är ett stort ouppfyllt kliniskt behov identifieringen av biomarkörer som tillåter en tydlig skillnad mellan IPMN som riskerar att vara/bli maligna, som faktiskt kräver kirurgisk behandling och de med minimal eller ingen risk för cancerprogression. Det är osannolikt att en enskild biomarkör kan vara effektiv för att göra det, medan sammansatta biomarkörer kan vara mer relevanta. De förväntade resultaten av detta projekt kommer att ha en stark inverkan på flera olika nivåer. Den mest uppenbara är förmågan att identifiera vilka patienter med IPMN som kommer att dra nytta av operation. Att definiera en uppsättning prediktiva biomarkörer skulle vara ett avgörande steg mot målet att skapa ett personligt tillvägagångssätt för varje patient. Detta tillvägagångssätt kommer också att betona biologins roll utöver de vanliga patientrelaterade egenskaperna (ålder, komorbiditeter) och IPMN-relaterade klinisk-morfologiska parametrar (WF och HRS). Dessutom kommer INCITE-konsortiets multi omics tillvägagångssätt att belysa etiopatogenesen av sjukdomen, särskilt med tanke på könsceller och somatisk mutationsanalys. Faktum är att möjligheten att kombinera data från olika källor kommer att vara ovärderlig för att bättre förstå biologin hos IPMN, vilket är det första, obligatoriska, steget mot förebyggande av pankreascancer eftersom IPMN representerar en unik in vivo-modell av pankreascancer.

Huvudsyftet med studien är: 1) att analysera exposom, somatisk/germline genetisk variabilitet, metabolomik och transkriptomprofil för att identifiera nya biomarkörer; 2) att använda icke-parametriska epidemiologiska tillvägagångssätt och algoritmer för maskininlärning för att beräkna ett progressionspoäng för att erbjuda kliniker ett innovativt verktyg mot målet med ett personligt medicinskt tillvägagångssätt.

För att uppfylla alla syften med studien kommer konsortiet Invasive Cyst Biomarker Detection (INCITE) att bildas mellan deltagarcentren.

Provinsamlingen pågår redan vid varje UO och det första målet är att samla alla resurser och skapa en gemensam databas och ett gemensamt protokoll för biobanking för att kunna genomföra meningsfulla studier. Hittills har biologiska prover från 500 IPMN redan samlats in, bland dem har 160 resekerats kirurgiskt (50 invasiva IPMN, 40 höggradiga IPMN och 70 låggradiga IPMN), medan 340 var under övervakning (255 samlades in vid pankreatobiliär endoskopienheten). HSR och andra 85 vid endoskopienheten hos ISMETT). Under de första 12 månaderna av projektet, med tanke på den nuvarande rekryteringstakten, kommer vi att registrera ytterligare 100 IPMN som genomgår kirurgisk resektion (30/40 % andel invasiva tumörer) och 200 under övervakning. Alla centra kommer att delta i registreringen på ett konkurrenskraftigt sätt. Alla prover kommer att lagras och behandlas på samma sätt. Helblod, plasma/serum, cystavätska och, hos patienter som genomgår kirurgisk resektion, kommer pankreasvävnadsprover att samlas in för alla individer. För patienter som redan har rekryterats kommer biologiskt material att samlas in vid nästa rutinbesök. Expertisen hos alla UO i samarbetsprojekt och i att samordna konsortier kommer att göra detta mål genomförbart under den tid som denna projektansökan kräver.

Alla analyser som beskrivits i föregående avsnitt kommer att utföras i uppsättningen upptäckt (n=100 bortskaffade IPMN). För att uppnå detta kommer material från varje center att skickas till andra enheter för deras specifika analyser. Varje enhet kommer att utföra uppgifterna inom sitt kompetensområde som tidigare nämnts. Material Transfer Agreement (MTA) kommer att arrangeras för att underlätta överföringen av prover mellan alla olika enheter. Alla analyser kommer att utföras i upptäcktskohorten, men endast de som ger signifikanta resultat kommer att utföras i valideringskohorten (n=150 resekerade IPMNs) En ytterligare fördel med INCITE-konsortiet är tillgängligheten av en stor kohort av patienter under övervakning (255 samlades in vid Pancreatobiliary Endoscopy Unit av HSR, och andra 85 vid endoskopienheten hos ISMETT), som gör det möjligt för oss att testa närvaron/frånvaron av invasiva biomarkörer även i denna miljö (dvs. frånvaron av dessa biomarkörer hos patienter med IPMN som saknar WF/HRS under övervakning med en minsta uppföljning på 4 år utan IPMN-progression och närvaro av biomarkörerna hos patienter under övervakning som utvecklar indikation för operation). Den exakta analysen som kommer att utföras på denna population kommer att bero på resultaten som erhålls i upptäcktskohorten. Variablerna som kommer att visa ett statistiskt signifikant samband även i valideringsuppsättningen kommer att kombineras i en poäng som beskrivs i mål 2.

SYFTE 2 Det andra syftet med detta förslag är att utföra dataanalys och integrering, och att i ett progressionspoäng kombinera de variabler som visar ett statistiskt signifikant samband i valideringsuppsättningen av patienter med IPMN. Den största utmaningen för INCITE-konsortiet kommer att vara integrering av data, särskilt med tanke på deras heterogena natur för att göra det kommer vi att utveckla en specifik eCRF där alla olika UO kommer att ladda upp resultaten av sina egna analyser. Den specifika analysen, som redan beskrivits ovan, kommer att utföras av UO4, med hjälp av alla andra UO. Både icke-parametriska epidemiologiska metoder och statistiska metoder kommer att användas. Dessutom kommer permutationell multivariat variansanalys (PERMANOVA) att användas för att gruppera patienter enligt deras egenskaper i olika grupper och därför identifiera de mest relevanta egenskaperna för att förklara invasivitet. Dessutom kommer artificiell intelligens och maskininlärningsalgoritmer att användas för att beräkna ett progressionspoäng. Den exakta karaktären hos de använda algoritmerna beror på datautforskningen och dataförståelsen.

Varaktighet för inskrivning: 12 månader Varaktighet av försökspersonens deltagande: Alla ingrepp på patienterna kommer att utföras under sjukhusvistelsen för de kirurgiska patienterna och under EUS-proceduren för de patienter som övervakas.

Total studietid: 24 månader