Integration von Multiomics-Markern für die Identifizierung invasiver IPMNs durch die Gründung des INCITE-Konsortiums (INvasive Cyst BIomarkers Detection). (INCITE)

IPMNs sind präkanzeröse Läsionen, die häufig bei älteren Menschen festgestellt werden. IPMNs, die eine hochgradige Dysplasie oder invasiven Krebs entwickeln, sind selten. In großen Kohorten liegt die 5-Jahres-Inzidenz von hochgradiger Dysplasie/invasivem Krebs zwischen 1 und 3 %. Die Resektion von IPMNs basiert auf klinisch-morphologischen Parametern, einschließlich besorgniserregender Merkmale (WF) und Hochrisikostigmata (HRS), die nicht präzise sind, da dies bei einem großen Teil der Patienten (bis zu 40 % bei WF und bis zu 20 % bei HRS) der Fall ist Bei der endgültigen Pathologie besteht kein Krebs, was zu einer Überbehandlung führt. Daher ist die Identifizierung von malignen IPMNs ein ungedeckter klinischer Bedarf. Das Hauptziel des IPMN-Managements ist die präzise Identifizierung und Behandlung von Läsionen, die invasiven Krebs und hochgradige Dysplasie, eine präinvasive Erkrankung, beherbergen. Bemerkenswert ist, dass die chirurgische Behandlung von frühem invasivem Krebs, der im Hintergrund einer IPMN entsteht (d. h. mikroinvasiver Krebs), potenziell kurativ ist. Aktuelle Leitlinien identifizieren WF und HRS als klinisch-morphologische Merkmale, die mit einem mittleren bzw. hohen Malignitätsrisiko verbunden sind. Leider weisen diese Kriterien eine geringe Genauigkeit bei der Identifizierung bösartiger IPMNs auf (Genauigkeit von 60 % für HRS und 35 % für WF), und dies kann zu einer Unterbehandlung (keine Operation bei Patienten mit malignen Erkrankungen) oder einer Überbehandlung (unnötige Operation bei IPMNs mit niedriger Rate) führen -Grad-Dysplasie). Von IPMNs sind vor allem ältere Menschen betroffen, die häufig gleichzeitig bestehende Komorbiditäten aufweisen. Dies ist ein relevantes Problem. Eine Bauchspeicheldrüsenoperation ist mit einem Risiko für postoperative Mortalität (< 5 % in Zentren mit hohem Patientenaufkommen, diese Rate kann jedoch viel höher sein, wenn man Krankenhäuser mit geringem Patientenaufkommen in Betracht zieht) und einer erheblichen postoperativen Morbidität (50 %) verbunden, die langfristig klinisch relevant ist Komplikationen wie Pankreasinsuffizienz und Diabetes, die die Lebensqualität beeinträchtigen können. In diesem Szenario besteht ein großer ungedeckter klinischer Bedarf in der Identifizierung von Biomarkern, die eine klare Unterscheidung zwischen IPMNs ermöglichen, bei denen das Risiko besteht, bösartig zu sein bzw. zu werden, die tatsächlich eine chirurgische Behandlung erfordern, und solchen mit minimalem oder keinem Risiko einer Krebsprogression. Es ist unwahrscheinlich, dass ein einzelner Biomarker dabei wirksam sein könnte, während zusammengesetzte Biomarker möglicherweise relevanter sind. Die erwarteten Ergebnisse dieses Projekts werden auf mehreren Ebenen starke Auswirkungen haben. Am offensichtlichsten ist die Möglichkeit, zu identifizieren, welche Patienten mit IPMN von einer Operation profitieren. Die Definition einer Reihe prädiktiver Biomarker wäre ein entscheidender Schritt in Richtung des Ziels, für jeden Patienten einen personalisierten Ansatz zu entwickeln. Dieser Ansatz wird zusätzlich zu den üblichen patientenbezogenen Merkmalen (Alter, Komorbiditäten) und IPMN-bezogenen klinisch-morphologischen Parametern (WF und HRS) auch die Rolle der Biologie betonen. Darüber hinaus wird der Multi-Omics-Ansatz des INCITE-Konsortiums Aufschluss über die Ätiopathogenese der Krankheit geben, insbesondere unter Berücksichtigung der Keimbahn- und somatischen Mutationsanalyse. Tatsächlich wird die Möglichkeit, Daten aus verschiedenen Quellen zu kombinieren, von unschätzbarem Wert sein, um die Biologie von IPMNs besser zu verstehen. Dies ist der erste, obligatorische Schritt zur Prävention von Bauchspeicheldrüsenkrebs, da IPMNs ein einzigartiges In-vivo-Modell der Bauchspeicheldrüsenkrebsentstehung darstellen.

Die Hauptziele der Studie sind: 1) die Analyse von Exposomen, somatischer/keimbahngenetischer Variabilität, Metabolomik und Transkriptomprofil, um neue Biomarker zu identifizieren; 2) Verwendung nichtparametrischer epidemiologischer Ansätze und Algorithmen des maschinellen Lernens zur Berechnung eines Progressions-Scores, um Klinikern ein innovatives Werkzeug für das Ziel eines personalisierten Medizinansatzes zu bieten.

Um alle Ziele der Studie zu erreichen, wird zwischen den teilnehmenden Zentren das Konsortium Invasive Cyst Biomarker Detection (INCITE) gegründet.

Die Sammlung von Proben ist an jeder UO bereits im Gange und das erste Ziel besteht darin, alle Ressourcen zusammenzuführen und eine gemeinsame Datenbank und ein gemeinsames Protokoll für Biobanking zu erstellen, um aussagekräftige Studien durchzuführen. Bisher wurden bereits biologische Proben von 500 IPMNs gesammelt, von denen 160 chirurgisch reseziert wurden (50 invasive IPMNs, 40 hochgradige IPMNs und 70 niedriggradige IPMNs), während 340 unter Überwachung standen (255 wurden in der Abteilung für pankreatobiliäre Endoskopie von entnommen). HSR und weitere 85 in der Endoskopieeinheit von ISMETT). In den ersten 12 Monaten des Projekts werden wir unter Berücksichtigung der aktuellen Rekrutierungsrate weitere 100 IPMN einschreiben, die sich einer chirurgischen Resektion (30/40 % der invasiven Tumoren) unterziehen, und 200 unter Überwachung. Alle Zentren nehmen wettbewerbsorientiert an der Einschreibung teil. Alle Proben werden auf die gleiche Weise gelagert und verarbeitet. Für alle Personen werden Vollblut, Plasma/Serum, Zystenflüssigkeit und bei Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen, Bauchspeicheldrüsengewebeproben entnommen. Bei bereits rekrutierten Patienten wird das biologische Material beim nächsten Routinetermin gesammelt. Die Expertise aller UOs in Verbundprojekten und in der Koordinierung von Konsortien wird dieses Ziel in der Zeit, die dieser Projektantrag erfordert, umsetzbar machen.

Alle im vorherigen Abschnitt beschriebenen Analysen werden im Entdeckungssatz (n = 100 resezierte IPMNs) durchgeführt. Um dies zu erreichen, werden Materialien von jedem Zentrum zur spezifischen Analyse an andere Einheiten gesendet. Jede Einheit führt die Aufgaben innerhalb ihres Fachgebiets aus, wie bereits erwähnt. Das Material Transfer Agreement (MTA) wird vereinbart, um den Probentransfer zwischen den verschiedenen Einheiten zu erleichtern. Alle Analysen werden in der Entdeckungskohorte durchgeführt, aber nur diejenigen, die signifikante Ergebnisse liefern, werden in der Validierungskohorte durchgeführt (n=150 resezierte IPMNs). Ein zusätzlicher Vorteil des INCITE-Konsortiums ist die Verfügbarkeit einer großen Kohorte von Patienten unter Überwachung (255). wurden in der Abteilung für pankreatobiliäre Endoskopie des HSR und weitere 85 in der Endoskopie-Einheit von ISMETT gesammelt), die es uns ermöglichen wird, das Vorhandensein/Fehlen invasiver Biomarker auch in diesem Umfeld zu testen (d. h. das Fehlen dieser Biomarker bei Patienten mit IPMN ohne WF). /HRS unter Überwachung mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Jahren ohne IPMN-Progression und Vorhandensein der Biomarker bei überwachten Patienten, die eine Indikation für eine Operation entwickeln. Die genaue Analyse, die an dieser Population durchgeführt wird, hängt von den in der Entdeckungskohorte erzielten Ergebnissen ab. Die Variablen, die auch im Validierungssatz einen statistisch signifikanten Zusammenhang aufweisen, werden in einem Score kombiniert, wie in Ziel 2 beschrieben.

ZIEL 2 Das zweite Ziel dieses Vorschlags besteht darin, eine Datenanalyse und -integration durchzuführen und in einem Progressionsscore die Variablen zu kombinieren, die einen statistisch signifikanten Zusammenhang im Validierungssatz von Patienten mit IPMNs zeigen. Die größte Herausforderung des INCITE-Konsortiums wird die Integration der Daten sein, insbesondere angesichts ihrer heterogenen Natur. Zu diesem Zweck werden wir ein spezifisches eCRF entwickeln, in das alle verschiedenen UOs die Ergebnisse ihrer eigenen Analyse hochladen werden. Die oben bereits beschriebene spezifische Analyse wird von UO4 mit Hilfe aller anderen UOs durchgeführt. Dabei kommen sowohl nichtparametrische epidemiologische Ansätze als auch statistische Methoden zum Einsatz. Darüber hinaus wird die permutationelle multivariate Varianzanalyse (PERMANOVA) verwendet, um Patienten entsprechend ihrer Merkmale in verschiedene Gruppen einzuteilen und so die relevantesten Merkmale zur Erklärung der Invasivität zu identifizieren. Darüber hinaus werden Algorithmen der künstlichen Intelligenz und des maschinellen Lernens verwendet, um einen Fortschrittswert zu berechnen. Die genaue Art der verwendeten Algorithmen hängt von der Datenexploration und dem Datenverständnis ab.

Dauer der Einschreibung: 12 Monate Dauer der Teilnahme des Probanden: Alle Eingriffe an den Patienten werden während des Krankenhausaufenthalts für die chirurgischen Patienten und während des EUS-Eingriffs für die überwachten Patienten durchgeführt.

Dauer der gesamten Studienzeit: 24 Monate