Integracja markerów multiomicznych na potrzeby identyfikacji inwazyjnych IPMN poprzez utworzenie konsorcjum ds. wykrywania BIomarkerów inwazyjnych cyst (INCITE) (INCITE)

IPMN to zmiany przednowotworowe często wykrywane u osób starszych. IPMN, u których rozwija się dysplazja wysokiego stopnia lub inwazyjny rak, są rzadkie. W dużych kohortach częstość występowania dysplazji wysokiego stopnia/raka inwazyjnego w ciągu 5 lat waha się od 1 do 3%. Resekcja IPMN opiera się na parametrach kliniczno-morfologicznych, w tym na cechach niepokojących (WF) i znamionach wysokiego ryzyka (HRS), które nie są dokładne, ponieważ duży odsetek pacjentów (do 40% w przypadku WF i do 20% w przypadku HRS) tak nie robi nie mieć raka w końcowej fazie patologicznej, co skutkuje nadmiernym leczeniem. Dlatego identyfikacja IPMN niosących ze sobą nowotwór złośliwy jest niezaspokojoną potrzebą kliniczną. Głównym celem leczenia IPMN jest precyzyjna identyfikacja i leczenie zmian chorobowych mogących wiązać się z inwazyjnym rakiem i dysplazją wysokiego stopnia, stanem przedinwazyjnym. Warto zauważyć, że leczenie chirurgiczne wczesnego raka inwazyjnego powstającego na tle IPMN (tj. nowotworów mikroinwazyjnych) jest potencjalnie lecznicze. Aktualne wytyczne identyfikują WF i HRS jako cechy kliniczno-morfologiczne związane odpowiednio z pośrednim ryzykiem i wysokim ryzykiem złośliwości. Niestety kryteria te mają niską dokładność w identyfikacji złośliwych IPMN (dokładność 60% dla HRS i 35% dla WF), co może skutkować niedostatecznym leczeniem (brak operacji u pacjentów z nowotworami złośliwymi) lub nadmiernym leczeniem (niepotrzebna operacja w przypadku IPMN o niskim -dysplazja stopnia). IPMN dotykają głównie osoby starsze, u których często występują choroby współistniejące. Jest to istotna kwestia. Operacja trzustki wiąże się z ryzykiem śmiertelności pooperacyjnej (< 5% w ośrodkach o dużej liczbie operacji, ale odsetek ten może być znacznie wyższy w przypadku szpitali o małej liczbie operacji) i znaczną zachorowalnością pooperacyjną (50%), z długotrwałymi, klinicznie istotnymi powikłania, takie jak niewydolność trzustki i cukrzyca, które mogą pogarszać jakość życia. W tym scenariuszu główną niezaspokojoną potrzebą kliniczną jest identyfikacja biomarkerów, które pozwalają na wyraźne rozróżnienie między IPMN zagrożonymi staniem się/staniem się złośliwymi, które faktycznie wymagają leczenia chirurgicznego, a tymi, które mają minimalne ryzyko progresji nowotworu lub nie mają go wcale. Jest mało prawdopodobne, aby pojedynczy biomarker był w tym skuteczny, podczas gdy biomarkery złożone mogą być bardziej istotne. Oczekiwane rezultaty tego projektu będą miały silny wpływ na kilku różnych poziomach. Najbardziej oczywista jest możliwość określenia, którzy pacjenci z IPMN odniosą korzyść z operacji. Zdefiniowanie zestawu predykcyjnych biomarkerów byłoby kluczowym krokiem w kierunku stworzenia spersonalizowanego podejścia do każdego pacjenta. Podejście to będzie również podkreślać rolę biologii, oprócz typowych cech związanych z pacjentem (wiek, choroby współistniejące) i parametrów kliniczno-morfologicznych związanych z IPMN (WF i HRS). Co więcej, multiomiczne podejście konsorcjum INCITE rzuci światło na etiopatogenezę choroby, zwłaszcza biorąc pod uwagę analizę mutacji linii zarodkowej i somatycznej. W rzeczywistości możliwość łączenia danych z różnych źródeł będzie nieoceniona w celu lepszego zrozumienia biologii IPMN, co jest pierwszym, obowiązkowym krokiem w kierunku zapobiegania rakowi trzustki, ponieważ IPMN reprezentują unikalny model karcynogenezy trzustki in vivo.

Główne cele badań to: 1) analiza zmienności genetycznej ekssomalnej, somatycznej/zarodkowej, metabolomiki i profilu transkryptomu w celu identyfikacji nowych biomarkerów; 2) wykorzystanie nieparametrycznych podejść epidemiologicznych i algorytmów uczenia maszynowego do obliczenia wyniku progresji, aby zaoferować lekarzom innowacyjne narzędzie umożliwiające osiągnięcie celu, jakim jest podejście do medycyny spersonalizowanej.

Aby osiągnąć wszystkie cele badania, pomiędzy uczestniczącymi ośrodkami zostanie utworzone konsorcjum ds. wykrywania biomarkerów cyst inwazyjnych (INCITE).

Pobieranie próbek już trwa w każdym UO, a pierwszym celem jest zebranie wszystkich zasobów i utworzenie wspólnej bazy danych oraz wspólnego protokołu biobankowania w celu przeprowadzenia znaczących badań. Do tej pory pobrano próbki biologiczne od 500 IPMN, z czego 160 poddano resekcji chirurgicznej (50 IPMN inwazyjnych, 40 IPMN wysokiego stopnia i 70 IPMN niskiego stopnia), a 340 poddano obserwacji (255 pobrano w Zakładzie Endoskopii Trzustkowo-Żółciowej UMK). HSR i kolejnych 85 w oddziale endoskopii ISMETT). Biorąc pod uwagę obecne tempo rekrutacji, w ciągu pierwszych 12 miesięcy projektu zakwalifikujemy kolejnych 100 IPMN do resekcji chirurgicznej (wskaźnik nowotworów inwazyjnych 30/40%) oraz 200 do obserwacji. Wszystkie ośrodki będą uczestniczyć w naborze w trybie konkursowym. Wszystkie próbki będą przechowywane i przetwarzane w ten sam sposób. Od wszystkich osób pobierana będzie krew pełna, osocze/surowica, płyn z cyst oraz, u pacjentów poddawanych resekcji chirurgicznej, próbki tkanki trzustki. W przypadku pacjentów, którzy zostali już zrekrutowani, materiał biologiczny zostanie pobrany podczas kolejnej rutynowej wizyty. Doświadczenie wszystkich UO w zakresie wspólnych projektów i koordynowania konsorcjów umożliwi osiągnięcie tego celu w czasie, jaki narzuca niniejszy wniosek projektowy.

Wszystkie analizy opisane w poprzedniej sekcji zostaną przeprowadzone w zestawie odkryć (n=100 wyciętych IPMN). Aby to osiągnąć, materiały z każdego ośrodka zostaną przesłane do innych jednostek w celu przeprowadzenia szczegółowych analiz. Każda jednostka będzie realizować zadania w ramach swojego obszaru specjalizacji, jak wspomniano wcześniej. Umowa o transferze materiałów (MTA) zostanie zawarta w celu ułatwienia przesyłania próbek pomiędzy wszystkimi różnymi jednostkami. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone w kohorcie odkrywczej, ale w kohorcie walidacyjnej (n=150 wyciętych IPMN) zostaną wykonane tylko te, które przyniosą istotne wyniki. Dodatkową zaletą konsorcjum INCITE jest dostępność dużej kohorty pacjentów objętych obserwacją (255 pobrano w oddziale endoskopii trzustkowo-żółciowej HSR, a kolejnych 85 w oddziale endoskopii ISMETT), co pozwoli nam na badanie obecności/braku inwazyjnych biomarkerów również w tej sytuacji (tj. braku tych biomarkerów u pacjentów z IPMN bez WF /HRS pod obserwacją z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 4 lata bez progresji IPMN i obecności biomarkerów u pacjentów pod obserwacją, u których rozwinęły się wskazania do operacji). Dokładna analiza, która zostanie przeprowadzona na tej populacji, będzie zależała od wyników uzyskanych w kohorcie odkrywczej. Zmienne, które wykażą statystycznie istotne powiązanie również w zestawie walidacyjnym, zostaną połączone w punktację, jak opisano szczegółowo w celu 2.

CEL 2 Drugim celem tej propozycji jest przeprowadzenie analizy i integracji danych oraz połączenie w punktacji progresji zmiennych, które wykazują statystycznie istotne powiązanie w zestawie walidacyjnym pacjentów z IPMN. Głównym wyzwaniem konsorcjum INCITE będzie integracja danych, zwłaszcza biorąc pod uwagę ich heterogeniczny charakter. W tym celu opracujemy specjalny eCRF, w którym wszyscy różni UO będą przesyłać wyniki własnych analiz. Konkretna analiza, opisana już powyżej, zostanie przeprowadzona przez UO4 przy pomocy wszystkich pozostałych UO. Zastosowane zostaną zarówno nieparametryczne podejścia epidemiologiczne, jak i metody statystyczne. Ponadto wykorzystana zostanie permutacyjna wieloczynnikowa analiza wariancji (PERMANOVA) w celu grupowania pacjentów według ich cech w różne grupy i w ten sposób identyfikowania najistotniejszych cech wyjaśniających inwazyjność. Ponadto do obliczenia wyniku progresji zostaną wykorzystane algorytmy sztucznej inteligencji i uczenia maszynowego. Dokładny charakter zastosowanych algorytmów będzie zależał od eksploracji i zrozumienia danych.

Czas trwania rekrutacji: 12 miesięcy Czas trwania udziału podmiotu: Wszystkie zabiegi u pacjentów będą wykonywane w trakcie pobytu w szpitalu dla pacjentów chirurgicznych oraz podczas zabiegu EUS dla pacjentów pod obserwacją.

Czas trwania całkowitego okresu studiów: 24 miesiące