Integration af multiomics-markører til identifikation af invasive IPMN'er gennem opsætningen af ​​INCITE-konsortiet (Invasive Cyst BIomarkers Detection) (INCITE)

IPMN'er er præcancerøse læsioner, der ofte påvises hos ældre individer. IPMN'er, der udvikler dysplasi af høj kvalitet eller invasiv cancer, er sjældne. I store kohorter varierer den 5-årige forekomst af højgradig dysplasi/invasiv cancer mellem 1 og 3 %. IPMNs resektion er baseret på klinisk-morfologiske parametre, herunder bekymrende træk (WF) og højrisikostigmata (HRS), som ikke er præcise, da en stor del af patienterne (op til 40 % for WF og op til 20 % for HRS) gør. ikke har kræft ved den endelige patologi, hvilket resulterer i overbehandling. Derfor er identifikation af IPMN'er, der rummer malignitet, et udækket klinisk behov. Hovedmålet med IPMNs håndtering er den præcise identifikation og behandling af læsioner, der rummer invasiv cancer og højgradig dysplasi, en præ-invasiv tilstand. Det skal bemærkes, at den kirurgiske behandling af tidlig invasiv cancer, der opstår i baggrunden af ​​en IPMN (dvs. mikroinvasive cancere), er potentielt helbredende. Nuværende retningslinjer identificerer WF og HRS som klinisk-morfologiske træk forbundet med henholdsvis en mellemrisiko og høj malignitet. Desværre har disse kriterier en lav nøjagtighed til at identificere maligne IPMN'er (nøjagtighed på 60 % for HRS og på 35 % for WF), og dette kan resultere i underbehandling (ingen operation hos patienter med malignitet) eller overbehandling (unødvendig kirurgi i IPMN med lav -grad dysplasi). IPMN'er påvirker hovedsageligt ældre mennesker, som ofte har sameksisterende komorbiditeter. Dette er et relevant spørgsmål. Pancreaskirurgi er forbundet med en risiko for postoperativ mortalitet (< 5 % i højvolumencentre, men denne rate kan være meget højere, når man overvejer lavvolumenhospitaler) og signifikant postoperativ morbiditet (50%), med langsigtet, klinisk relevant komplikationer, såsom bugspytkirtelinsufficiens og diabetes, der kan forringe livskvaliteten. I dette scenarie er et stort udækket klinisk behov identifikation af biomarkører, der muliggør en klar skelnen mellem IPMN'er, der risikerer at være/blive ondartede, som faktisk kræver en kirurgisk behandling, og dem med minimal eller ingen risiko for kræftprogression. Det er usandsynligt, at en enkelt biomarkør kan være effektiv til at gøre det, mens sammensatte biomarkører kan være mere relevante. De forventede resultater af dette projekt vil have stor indflydelse på flere forskellige niveauer. Den mest oplagte er evnen til at identificere, hvilke patienter med IPMN'er, der vil have gavn af operation. At definere et sæt prædiktive biomarkører ville være et afgørende skridt mod målet om at skabe en personlig tilgang til hver patient. Denne tilgang vil også understrege biologiens rolle ud over de sædvanlige patientrelaterede træk (alder, komorbiditeter) og IPMN-relaterede klinisk-morfologiske parametre (WF og HRS). Ydermere vil INCITE-konsortiets multi omics-tilgang kaste lys over sygdommens etiopatogenese, især i betragtning af kimlinie- og somatisk mutationsanalyse. Faktisk vil muligheden for at kombinere data fra forskellige kilder være uvurderlig for bedre at forstå biologien af ​​IPMN'er, hvilket er det første, obligatoriske skridt mod forebyggelse af bugspytkirtelkræft, da IPMN'er repræsenterer en unik in vivo-model for pancreascarcinogenese.

Hovedformålene med undersøgelsen er: 1) at analysere eksposom, somatisk/kimlinje genetisk variabilitet, metabolomics og transkriptomprofil for at identificere nye biomarkører; 2) at bruge ikke-parametriske epidemiologiske tilgange og maskinlæringsalgoritmer til at beregne en progressionsscore for at tilbyde klinikere et innovativt værktøj mod målet om en personlig medicintilgang.

For at opfylde alle formålene med undersøgelsen vil konsortiet Invasive Cyst Biomarker Detection (INCITE) blive oprettet mellem deltagercentrene.

Indsamlingen af ​​prøver er allerede i gang på hver UO'er, og det første mål er at samle alle ressourcer og skabe en fælles database og en fælles protokol for biobanking for at udføre meningsfulde undersøgelser. Hidtil er biologiske prøver fra 500 IPMN'er allerede blevet indsamlet, blandt dem blev 160 kirurgisk resekeret (50 invasive IPMN'er, 40 højkvalitets IPMN'er og 70 lavkvalitets IPMN'er), mens 340 var under overvågning (255 blev indsamlet på Pancreatobiliary Endoscopy-enheden). HSR, og andre 85 på endoskopienheden af ISMETT). I løbet af de første 12 måneder af projektet, i betragtning af den nuværende rekrutteringsrate, vil vi tilmelde yderligere 100 IPMN, der gennemgår kirurgisk resektion (30/40 % rate af invasive tumorer) og 200 under overvågning. Alle centrene vil deltage i tilmeldingen på en konkurrencepræget måde. Alle prøver vil blive opbevaret og behandlet på samme måde. Fuldblod, plasma/serum, cystevæske og, hos patienter, der gennemgår kirurgisk resektion, vil der blive indsamlet pancreasvævsprøver for alle individer. For patienter, der allerede er rekrutteret, vil der blive indsamlet biologisk materiale ved næste rutineaftale. Ekspertisen hos alle UO'er i samarbejdsprojekter og i at koordinere konsortier vil gøre dette mål muligt i den tid, som denne projektansøgning pålægger.

Alle analyserne beskrevet i det foregående afsnit vil blive udført i opdagelsessættet (n=100 resekerede IPMN'er). For at opnå dette vil materialer fra hvert center blive sendt til andre enheder til deres specifikke analyser. Hver enhed vil som tidligere nævnt varetage opgaverne inden for sit fagområde. Material Transfer Agreement (MTA) vil blive arrangeret for at lette overførslen af ​​prøver mellem alle de forskellige enheder. Alle analyser vil blive udført i opdagelseskohorten, men kun dem, der giver signifikante resultater, vil blive udført i valideringskohorten (n=150 resekerede IPMN'er) En yderligere fordel ved INCITE-konsortiet er tilgængeligheden af ​​en stor kohorte af patienter under overvågning (255 blev indsamlet på pancreatobiliær endoskopi-enheden i HSR og andre 85 på endoskopienheden hos ISMETT), som vil give os mulighed for at teste tilstedeværelsen/fraværet af invasive biomarkører også i denne indstilling (dvs. fravær af disse biomarkører hos patienter med IPMN, der mangler WF/HRS under overvågning med en minimumsopfølgning på 4 år uden IPMN-progression og tilstedeværelse af biomarkørerne hos patienter under overvågning, som udvikler indikation for operation). Den nøjagtige analyse, der vil blive udført på denne population, vil afhænge af resultaterne opnået i opdagelseskohorten. De variabler, der vil vise en statistisk signifikant sammenhæng også i valideringssættet, vil blive kombineret i en score som beskrevet i mål 2.

MÅL 2 Det andet formål med dette forslag er at udføre dataanalyse og integration og kombinere i en progressionsscore de variabler, der viser en statistisk signifikant sammenhæng i valideringssættet af patienter med IPMN'er. INCITE-konsortiets største udfordring vil være integration af dataene, især i betragtning af deres heterogene karakter. For at gøre det vil vi udvikle en specifik eCRF, hvor alle de forskellige UO'er vil uploade resultaterne af deres egen analyse. Den specifikke analyse, som allerede er beskrevet ovenfor, vil blive udført af UO4, med hjælp fra alle de andre UO'er. Både ikke-parametriske epidemiologiske tilgange og statistiske metoder vil blive brugt. Derudover vil permutationel multivariat variansanalyse (PERMANOVA) blive brugt til at gruppere patienter efter deres egenskaber i forskellige grupper og derfor identificere de mest relevante funktioner til at forklare invasivitet. Desuden vil kunstig intelligens og maskinlæringsalgoritmer blive brugt til at beregne en progressionsscore. Den nøjagtige karakter af de anvendte algoritmer vil afhænge af dataudforskningen og dataforståelsen.

Varighed af indskrivning: 12 måneder Varighed af forsøgspersonens deltagelse: Alle procedurer på patienterne vil blive udført under hospitalsopholdet for de kirurgiske patienter og under EUS-proceduren for de patienter, der er under overvågning.

Varighed af samlet studieperiode: 24 måneder