Hedelmällisyyden säilyttävän hoidon hienosäätö endometriumkarsinoomassa molekyyliluokituksen perusteella (FEMUS)

1. Tutkimustaustaa Endometriumikarsinooma (EC) kuuluu naisen lisääntymiselimistön yleisimpiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, ja sen esiintyvyys kasvaa maailmanlaajuisesti. Lisäksi sairastumisikä on nuorentunut huomattavasti, mikä johtaa kasvavaan tautitaakkaan. Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin tiedot osoittavat, että EC:n vuosittainen esiintyvyys on kasvanut 1,5 % viimeisen vuosikymmenen aikana, ja nousu on erityisen huomattava alle 50-vuotiailla naisilla. Tilanne on yhtä vakava Kiinassa: vuosina 2004–2017 EC:n karkea esiintyvyys nousi 6,20:stä 10,06:een 100 000 asukasta kohden. Taloudellisesti kehittyneillä alueilla, kuten Pekingissä, Shanghaissa ja Tianjinissa, EC:stä on tullut yleisin gynekologinen pahanlaatuinen kasvain. Alle 40-vuotiaiden kiinalaisnaisten karkea esiintyvyys kasvoi 68,20 % (maaseudulla 0,63:sta 1,07:ään 100 000 asukasta kohden). Tämä kehityssuunta liittyy läheisesti myöhäiseen lapsensyntymään, vähentyneeseen lapsilukuun, lihavuuteen sekä aineenvaihduntasairauksien, kuten diabeteksen, korkeaan esiintyvyyteen. Tämä ennustaa EC:n aiheuttaman taakan jatkuvaa kasvua seuraavan vuosikymmenen aikana ja korostaa systemaattisten ehkäisy- ja hallintastrategioiden kiireellistä tarvetta.

Nuorille lapsettomille EC-potilaille radikaali leikkaus – vaikka se onkin standardihoidoksi – johtaa peruuttamattomaan hedelmällisyyden menetykseen. Tämän seurauksena hedelmällisyyden säästävä hoito (FST) on noussut keskeiseksi lähestymistavaksi tasapainottaessa kasvaimen hallintaa ja lisääntymistarpeita. Kuitenkin nuorten EC-potilaiden FST kohtaa tällä hetkellä kriittisiä pullonkauloja:

1. Kapeat indikaatiot ja rajalliset hoitovaihtoehdot: Ohjeistukset, kuten NCCN, ESGO ja BGCS, rajoittavat FST:n kelpoisuuden hyvin erilaistuneille (G1), FIGO 2009 vaiheen IA (rajoittunut endometriumiin) potilaille. Kliinisesti suuriannoksiset tehokkaat progestiinit (medroksiprogesteronia-asetaatti [MPA], megestroliasetaatti [MA] ja levonorgestrelia vapauttava kohdun sisäinen järjestelmä [LNG-IUS]) pysyvät pääasiallisina hoitomuotoina, ja niiden kokonaistäydellinen vaste (CR) on vain 70 %–80 %⁶.
2. Merkittävä tehon vaihtelu ja huomattavat haittavaikutukset: Jopa tutkimusryhmämme muokatulla hoidolla ”hysteroskooppinen leesion poisto yhdistettynä suuriannoksisiin progestiineihin” – joka nosti patologisen CR:n 97 %:iin (keskimääräinen hoitokesto: 6,42 ± 0,45 kuukautta) – noin 1/3 potilaista vaatii yli 9 kuukauden hoidon tai ei saavuta CR:ää. Pitkittynyt hoito ei vain lisää endometriumin vaurioitumisriskiä toistuvien hysteroskooppien arviointien vuoksi ja heikentää munasarjojen toimintaa (vaikuttaen myöhempään raskauteen), vaan myös nostaa progestiinien aiheuttamien haittatapahtumien, kuten painonnousun, maksatoimintahäiriöiden, tromboosin ja rintasyövän, riskiä. Samanaikaiset oireet, kuten huimaus, päänsärky ja ruoansulatuskanavan häiriöt, heikentävät edelleen potilaiden elämänlaatua ja hoitoon sitoutumista.
3. Molekyylialatyyppiohjattujen tarkkojen protokollien puute: Syöpägenomi-atlaksen (TCGA) vuonna 2013 esittelemä EC:n molekyyliluokittelujärjestelmä (tällä hetkellä luokiteltu POLEmut-, MMRd/MSI-H-, NSMP- ja p53abn-alatyyppeihin) on paljastanut merkittäviä eroja biologisten ominaisuuksien ja ennusteen osalta eri alatyyppien välillä (p53abn-alatyypillä on huonoin ennuste eikä se sovellu FST:hen; POLEmut-alatyypillä on paras ennuste; MMRd/MSI-H- ja NSMP-alatyypeillä on keskitasoinen ennuste). Vaikka molekyylialatyyppien luokittelu on otettu käyttöön kansainvälisissä ohjeistuksissa, kuten ESGO/ESTRO/ESP¹¹ ja ESMO, ohjatakseen ei-hedelmällisyyden säästävää EC:n hoitoa, tutkimukset alatyyppikohtaisista personoiduista hoitojärjestelmistä, hoidon ei-vastaajien ennustamisesta ja vaihtoehtoisista hoidoista FST-ympäristössä ovat edelleen vakavasti riittämättömiä eivätkä täytä kliinistä tarvetta tarkkaliäkkeilylle.

EC:n molekyylialatyyppien tutkimuksen edistyminen ja immuunivasteen estäjien (ICI) kertyvät kliiniset todisteet ovat tarjonneet uusia mahdollisuuksia näiden pullonkaulojen ratkaisemiseksi:

• POLEmut-EC:llä on korkea kasvainmutaatiotaakka (TMB-H) ja vahva immuunivaste, mikä osoittaa merkittävää potentiaalia ICI-hoidolle;
• Vaikka MMRd/MSI-H-EC:llä on huono vaste progestiineihin, ICI:t ovat osoittaneet suotuisaa tehoa edistyneissä ja paikallisesti edistyneissä tapauksissa;
• Yleisimpänä alatyyppinä NSMP-EC voi hyötyä progestiinihoidon optimoinnista biomarkkeripohjaisen kerrostumisen kautta.

Tässä tilanteessa molekyylialatyyppiohjattujen FST:iden suorittaminen EC:lle on tullut kiireelliseksi prioriteetiksi FST-strategioiden optimoimiseksi, hoidon tehon parantamiseksi sekä lisääntymis- ja onkologisten tulosten parantamiseksi.

2 Tutkimusperusta ja protokollasuunnittelu kullekin molekyylialatyypille

1. POLEmut-EC POLEmut-EC muodostaa noin 10 % kaikista EC-tapauksista, ja sitä luonnehtii yksi 11 patogeenisesta mutaatiosta POLE-eksonukleaasialueella (potilailla, joilla on ei-patogeenisiä mutaatioita, on huonompi ennuste), TMB-H ja tiheä PD-1:n ilmentyminen omaavien kasvaimiin tunkeutuvien lymfosyyttien (TIL) läsnäolo. Kliinisesti sillä on erinomainen ennuste: PORTEC-3-tutkimus osoitti, että korkean riskin POLEmut-EC-potilaat saavuttivat 5-vuotisen uusiutumattoman selviytymisen (RFS) 100 %:n ja 97 %:n kemoterapian kanssa ja ilman sitä (p=0,64), ja 5-vuotinen kokonaisselviytyminen (OS) oli noin 98 %. FIGO 2023 -vaiheistusjärjestelmä luokittelee kaikki kohdun rajoittuneet POLEmut-EC:t vaiheeseen IA (vaiheen II potilaat alennettiin vaiheeseen I seurantaa varten), ja RAINBO POLEmut-BLUE -kokeilu tutkii tällä hetkellä tämän alatypin hoidon tehostuksen vähentämisen mahdollisuutta.

   FST-ympäristössä hysteroskooppinen leesion poisto pysyy ensisijaisena toimenpiteenä, kun taas systemaattinen tutkimus ICI:n käytöstä puuttuu – vain yksittäiset retrospektiiviset tutkimukset ovat raportoineet progestiiniresistenssistä tai taudin etenemisestä/uusiutumisesta joillakin potilailla. Tiimimme alustavat tiedot osoittivat, että kaikki 14 POLEmut-EC-potilasta, jotka saivat FST:tä (mukaan lukien FIGO 2023 vaiheen IA2 G2, vaiheen IC G3 ja progestiiniherkkyydettömät tapaukset), saavuttivat CR:n; lisäksi 6 POLEmut-EC-potilasta, joita hoidettiin ICI:llä, saavuttivat myös CR:n.

   Tämän todistusaineiston perusteella tämä tutkimus ehdottaa PD-1-monoklonaalista vasta-ainetta yksinhoitona POLEmut-EC-potilaille, joilla on vahva hedelmällisyyden säästämistarve, samalla laajentaen FST:n kelpoisuutta FIGO 2023 vaiheeseen IA. Pääasialliset tavoitteet ovat arvioida ICI:iden FST:n tehoa, onkologisia tuloksia ja lisääntymistuloksia.

2. MMRd/MSI-H-EC MMRd/MSI-H-EC muodostaa 25 %–33 % kaikista EC-tapauksista, ja sitä luonnehtii TMB-H (≥10 mutaatiota/Mb), tiheä kasvaimen sisäisten CD8+ T-solujen läsnäolo, tertiääriset lymfoidirakenteet ja korkea PD-1/PD-L1:n ilmentyminen. Kuitenkin sen vasterosuus progestiineihin on merkittävästi alhaisempi kuin NSMP-EC:llä, ja uusiutumisprosentit ovat korkeammat (mahdollisesti liittyen progesteronireseptoririippumattomien reittien aktivoitumiseen). Tällä hetkellä ICI:t on hyväksytty hoidettavaksi ennen hoidettuja edistyneitä MMRd/MSI-H-EC:itä (objektiivinen vasterosuus: 39 %–49,1 %, kestävällä tehdolla ja hallittavalla myrkyllisyydellä). Varhaisvaiheen kliiniset kokeilut ovat vahvistaneet edelleen niiden potentiaalin: vaiheen II kokeilussa, johon osallistui leikattavia vaiheen I–III MMRd-kiinteitä kasvaimia (mukaan lukien EC), 49 MMRd-paikallisesti edistyneen suolistosyövän potilasta saavuttivat kliinisen CR:n 6 kuukauden PD-1-estäjän (dostarlimab) neoadjuvanttihoidon jälkeen ja välttivät leikkauksen; 54 ei-suolisto MMRd-kiinteän kasvaimen potilaasta 35 saavutti kliinisen CR:n (33 vältti leikkauksen). 103 potilaasta, jotka suorittivat hoidon molemmissa kohorteissa, 84 saavutti kliinisen CR:n (82 vältti leikkauksen), ja 2-vuotinen RFS oli 92 % 117 potilaasta, ja 95 % haittatapahtumista oli palautuvia asteen 1–2. EC-spesifisessä ympäristössä 12/15 leikattavan vaiheen I–III MMRd/MSI-H-EC-potilaasta saavutti kliinisen CR:n 6 nivolumab-syklin (480 mg Q4W) jälkeen; 7 näistä potilaista vältti leikkauksen ilman uusiutumista seurannan aikana (ensimmäinen rekrytointi: helmikuu 2019). Lisäksi kirjallisuudessa on raportoitu onnistuneesta raskaudesta Lynch-oireyhtymän (MMRd-liittyvän) potilaalla, joka saavutti CR:n PD-1-monoklonaalisella vasta-aineella; tiimimme alustavat tiedot osoittivat CR:n kaikilla 4 Lynch-oireyhtymän potilaalla (mukaan lukien perinteiseen progestiinihoidon refraktaariset), joita hoidettiin PD-1-monoklonaalisilla vasta-aineilla, mikä viittaa siihen, että ICI:t voivat olla parempia kuin progestiinit.

   Huomionarvoista on, että MMRd näyttää sisäistä heterogeenisuutta: geneettisten mekanismien perusteella se voidaan luokitella MLH1-promoottorimetylaatioalatyypiksi (huonompi vaste immunoterapiaan) ja MMR-geenimutaatioalatyypiksi (lähes 100 %:n vasterosuus immunoterapiaan potilailla, joilla on perimämutaatioita, mukaan lukien Lynch- ja Lynch-tyyppiset EC:t). Siksi tämä tutkimus ehdottaa ”ICI ± progestiini” -hoitosuunnitelmaa MMRd-EC-potilaille, jotka käyvät läpi FST:n: potilaat, joilla on vahvistettu perimä- tai somaattinen MMR-geenimutaatio, saavat ICI-yksinhoitoa, kun taas MLH1-metylaatiopotilaat saavat ICI:n yhdistettynä suuriannoksisiin tehokkaisiin progestiineihin. FST:n kelpoisuutta laajennetaan FIGO 2023 vaiheeseen II, ja tavoitteena on arvioida hoitosuunnitelman tehoa, onkologisia/lisääntymistuloksia sekä analysoida tehoeroja ja mahdollisia mekanismeja eri geneettistä taustaa omaavien MMRd-potilaiden kesken.

3. NSMP-EC Yleisimpänä EC-alatyypinä (32 %–49 % kaikista tapauksista) NSMP-EC voidaan kerrostaa korkean riskin ja matalan riskin ryhmiin ER:n ilmentymisen perusteella. Matalan riskin alatyyppi, pääasiassa ER-positiivinen endometrioidikarsinooma, edustaa FST:n pääasiallista väestöä, ja suuriannoksiset progestiinit ovat standardihoidoksi. Retrospektiiviset tutkimukset osoittivat, että NSMP-EC-potilaat, jotka kävivät läpi FST:n, saavuttivat 6 kuukauden CR:n ja kokonais-CR:n (72 %, 18/25) merkittävästi korkeammat kuin ER/PR-positiiviset MMRd-potilaat (37,5 %, 6/16) samana aikana, ja uusiutumisprosentti oli alhaisempi (17,4 % vs. 83,3 %, p<0,05). Kuitenkin kliinisesti 70 %–80 % varhaisen EC:n/atyyppisen endometriumihyperplasian (AEH) potilaista vaatii 9–10 kuukautta CR:n saavuttamiseksi, ja noin 1/3 potilaista joko vaatii yli 9 kuukauden hoidon tai pysyy ei-vastaavina. Tiimimme alustava tutkimus on tunnistanut PTEN-mutaation²⁷, SIGLEC10-mutaation, insuliiniresistenssin ja lihavuuden keskeisiksi ennustetekijöiksi progestiiniherkkyydettömyydelle ja perustanut progestiiniherkkyyden ennustemallin.

Samanaikaisesti tiimimme havaitsi, että progestiiniherkkyydettömät/refraktaariset EC-potilaat voivat edelleen saavuttaa CR:n ”gonadotropiinin vapauttavan hormonin agonistin (GnRHa) yhdistettynä aromataasin estäjään (AI, pääasiassa letrotsoli)” -hoitosuunnitelmalla. Tämä hoitosuunnitelma estää EC:n kasvua estämällä estrogeenin tuotantoa munasarjoissa ja perifeerisissä kudoksissa: GnRHa estää munasarjojen toimintaa ja alentaa estrogeenitasoja 14 päivän sisällä annoksesta, kun taas letrotsoli estää aromataasin aktiivisuutta estämällä androstenedionin muuntumisen estroneiksi/estradioliksi – mikä edustaa mekanismia, joka poikkeaa progestiineista. Kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet sen toteuttamiskelpoisuuden: Zhang et al. raportoivat 100 %:n CR:n (CR-kesto: 3–6 kuukautta) 6 nuorella lihavalla EC-potilaalla, joita hoidettiin tällä suunnitelmalla; Zhou et al. saavuttivat CR:n 88,2 %:n (15/17) varhaisessa endometrioidikarsinoomassa (EEC) ja 100 %:n (12/12) AEH-potilailla käyttäen ”GnRHa yhdistettynä LNG-IUS:aan tai letrotsoliin” (mediaanihoidonkesto: 18,7 kuukautta); pienen otoksen retrospektiivinen tutkimus osoitti, että EEC/AEH-potilailla, jotka saavuttivat CR:n tällä suunnitelmalla, oli merkittävästi pidempi tautivapaa selviytyminen kuin suuriannoksisia progestiineja saaneilla potilailla (vaaransuhde: 2,158; 95 % CI: 0,948–4,913). Lisäksi tämä hoitosuunnitelma välttää merkittävän painonnousun, aiheuttaa minimaalisia maksa-/munuaistoimintahäiriöitä ja estää haittatapahtumia, kuten vaginaalivuotoa ja rintasyöpää, parantaen siten potilaan sitoutumista. GnRHa:n munasarjoja suojaava vaikutus voi myös parantaa raskausprosentteja CR:n jälkeen. Kuitenkin tulee kiinnittää huomiota GnRHa:n aiheuttamiin ”lääketieteellisen munasarjojen poiston” komplikaatioihin (kuumahuuhtelut, yöhikoilu, osteoporoosi) ja AI:den pitkäaikaisiin hypoestrogeenisiin vaikutuksiin luun aineenvaihduntaan, jotka vaativat läheistä seurantaa ja ajallista interventiota tutkimuksessa.

Yllä olevan todistusaineiston perusteella tämä tutkimus ehdottaa progestiiniherkkyyden ennustemalliohjattua kerrostunutta tarkkaa hoitoa matalan riskin NSMP-EC-potilaille: progestiiniherkkyyden ennustetut potilaat saavat klassisia suuriannoksisia tehokkaita progestiineja (MA/MPA), kun taas progestiiniherkkyydettömyyden ennustetut potilaat saavat ”GnRHa yhdistettynä letrotsoliin”.

3 Tutkimustavoitteet

Arvioida erilaisten hedelmällisyyden säästävien hoitosuunnitelmien FST:n tehoa ja lisääntymistuloksia EC:n molekyylialatyyppien perusteella. Maailman ensimmäisenä prospektiivisena monikeskusharjannaiskliinisenä kokeiluna, joka optimoi EC-FST-protokollia molekyylipiirteiden perusteella, tämän tutkimuksen tavoitteena on:

1. Kehittää personoituja FST-hoitosuunnitelmia POLEmut-, MMRd/MSI-H- ja NSMP-EC-alatyypeille – nimittäin ”ICI-yksinhoito”, ”ICI ± progestiini” ja ”progestiiniherkkyys-kerrostunut hoito” – optimoidakseen olemassa olevia FST-strategioita;
2. Laajentaa FST:n kelpoisuutta FIGO 2023 vaiheeseen IA POLEmut-EC:lle ja FIGO 2023 vaiheeseen II MMRd/MSI-H-EC:lle, rikkoen nykyisten indikaatioiden rajoitukset;
3. Parantaa FST:n CR:ää, lyhentää CR-kestoa, vähentää haittatapahtumia ja parantaa potilaiden lisääntymis- ja onkologisia tuloksia;
4. Tutkia ja vahvistaa FST:n tehoennustajia ja ennusteeseen liittyviä biomarkkereita kullekin alatypille, parantaa taudin riskinhallinnan ja ennuste-arvioinnin tarkkuutta sekä tarjota korkealaatuista kliinistä todistusaineistoa EC-FST-protokollien optimoimiseksi.

4 Tutkimusmenetelmät Tutkimussuunnittelu: Prospektiivinen, avoimen leiman, monikeskuksinen, harjannaiskliininen koe Tutkimusväestö: Varhaisen vaiheen endometriumikarsinooman potilaat, jotka vaativat hedelmällisyyden säästävää hoitoa

Tämä on ei-satunnaistettu kontrolloitu, prospektiivinen, monikeskuksinen, harjannaiskliininen koe, joka toteuttaa kerrostunutta hallintaa molekyylialatyyppien perusteella:

1. POLEmut-vaiheen II yksihaarainen interventiotutkimus: Rekrytoidaan FIGO 2023 vaiheen IA POLE-mutanttiendometriumikarsinooman potilaita arvioidakseen ICI-yksinhoidon CR:n, CR-keston ja lisääntymistuloksia FST:ssä laajennetuilla indikaatioilla. Rekrytoidut potilaat saavat ICI-yksinhoitoa.
2. MMRd-vaiheen II yksihaarainen interventiotutkimus: Kerrostetaan potilaat MLH1-metylaatiotilan/MMR-koodaavan geenin mutaatiotilan perusteella. MMR-koodaavan geenin mutaatiopotilaat (somaattiset/perimämutaatiot) saavat ICI-yksinhoitoa; MLH1-promoottorimetylaatio-MMRd-potilaat saavat ICI:n yhdistettynä suuriannoksisiin tehokkaisiin progestiineihin (PD-1 + MPA/MA). Tutkimus arvioi FST:n CR:n, CR-keston ja lisääntymistuloksia laajennetuilla indikaatioilla.
3. NSMP-vaiheen III kaksihaarainen interventiotutkimus: Ennustemallin perusteella progestiiniherkkyyden ennustetut potilaat saavat suuriannoksisia tehokkaita progestiineja (MA/MPA); progestiiniherkkyydettömyyden ennustetut potilaat saavat ”GnRHa yhdistettynä letrotsoliin”. Tutkimus arvioi FST:n tehoa ja lisääntymistuloksia samalla vahvistaen edelleen mallin ennustearvoa.
4. FST:stä poissulkeminen: NSMP-EC, jolla on ER-negatiivisuus ja/tai L1CAM-positiivisuus (≥10 %) tai p53abn-endometriumikarsinooma.