Verfijning van vruchtbaarheidssparende behandeling bij endometriumcarcinoom op basis van moleculaire classificatie (FEMUS)
Verfijning van vruchtbaarheidssparende behandeling bij endometriumcarcinoom op basis van moleculaire classificatie: een prospectieve multicenter parapluklinische studie (FEMUS)
Endometriumcarcinoom (EC) behoort tot de meest voorkomende gynaecologische maligniteiten in ontwikkelde landen en regio's, met een opvallende trend naar jongere leeftijd bij aanvang. Dienovereenkomstig is de vraag naar vruchtbaarheidssparende behandeling (FST) steeds prominenter geworden onder jonge EC-patiënten. Hoogpotente progestagenen blijven de enige therapeutische optie die door internationale richtlijnen wordt aanbevolen voor deze patiëntengroep; echter vertoont ongeveer 30% van de patiënten geen respons op een dergelijke behandeling.
Het concept van EC-moleculaire subtypering, voorgesteld door The Cancer Genome Atlas (TCGA) in 2013, heeft een revolutie teweeggebracht in de diagnose en behandeling van EC. EC-subtypen met verschillende moleculaire kenmerken vertonen aanzienlijke verschillen in biologisch gedrag en respons op farmacotherapeutische interventies. Desalniettemin blijft de rol van moleculaire subtypering bij het begeleiden van FST-besluitvorming-zowel wat betreft de toepasbaarheid als specifieke mechanismen-wereldwijd een onvervulde onderzoeksbehoefte.
Opmerkelijk is dat de POLE-gemuteerde en microsatellietinstabiliteit-hoge (MSI-H) subtypen de hoogste gevoeligheid vertonen voor immuuncheckpointremmers, wat de klinische waarde onderstreept van het onderzoeken van hun nut in FST. Het subtype zonder specifiek moleculair profiel (NSMP) is gevoelig voor progestagenen maar mist betrouwbare voorspellende biomarkers-een nauwkeurige voorspelling vóór de behandeling zou maatwerkbehandeling mogelijk maken, de behandelduur verkorten en de therapeutische resultaten verbeteren. Daarentegen wordt het p53-abnormale (p53abn) subtype geassocieerd met een slechte prognose, en daarom wordt FST niet aanbevolen voor deze subgroep.
Voortbouwend op de bovengenoemde achtergrond en de voorlopige klinische bevindingen van ons onderzoeksteam, richt dit project zich op het gebied van FST voor EC. Om de huidige uitdagingen aan te pakken-inclusief smalle indicaties, beperkte behandelopties, suboptimale werkzaamheid en het ontbreken van precieze gepersonaliseerde regimes-streven we ernaar om 's werelds eerste prospectieve multicenter umbrella-trial uit te voeren op basis van EC-moleculaire subtypering. Voor elk moleculair subtype zullen optimale nieuwe diagnostische en therapeutische protocollen worden ontwikkeld, met als doel bestaande FST-strategieën te optimaliseren, de FST-werkzaamheid en reproductieve uitkomsten te verbeteren, geschikte indicaties uit te breiden en hoogwaardig klinisch bewijs te leveren voor moleculair subtype-gestuurde FST in EC, waardoor de algehele effectiviteit van FST voor EC-patiënten wordt bevorderd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
1. Onderzoeksachtergrond Endometriumcarcinoom (EC) behoort tot de meest voorkomende kwaadaardige aandoeningen van het vrouwelijke voortplantingssysteem, met een wereldwijd toenemende incidentie en een opmerkelijke trend naar jongere leeftijd bij aanvang, wat leidt tot een groeiende ziektelast. Gegevens van het Amerikaanse National Cancer Institute geven aan dat de jaarlijkse incidentie van EC de afgelopen tien jaar met 1,5% is gestegen, met een bijzonder prominente stijging onder vrouwen onder de 50 jaar. De situatie is even ernstig in China: tussen 2004 en 2017 steeg de ruwe incidentie van EC van 6,20 naar 10,06 per 100.000 inwoners. In economisch ontwikkelde regio's zoals Beijing, Shanghai en Tianjin is EC de meest voorkomende gynaecologische maligniteit geworden. Voor Chinese vrouwen onder de 40 steeg de ruwe incidentie met 68,20% (van 0,63 naar 1,07 per 100.000 in landelijke gebieden). Deze trend houdt nauw verband met uitgesteld moederschap, verminderd aantal geboorten, obesitas en de hoge prevalentie van metabole ziekten zoals diabetes, wat voorspelt dat de EC-gerelateerde last de komende tien jaar continu zal toenemen en de dringende behoefte aan systematische preventie- en controle-strategieën benadrukt.
Voor jonge nullipare EC-patiënten resulteert radicale chirurgie – hoewel de standaardbehandeling – in onomkeerbaar verlies van vruchtbaarheid. Bijgevolg is vruchtbaarheidssparende behandeling (FST) naar voren gekomen als de kernaanpak om tumorcontrole en reproductieve behoeften in evenwicht te brengen. Echter, FST voor jonge EC-patiënten kampt momenteel met kritieke knelpunten:
- Smalle indicaties en beperkte behandelingsopties: Richtlijnen waaronder NCCN, ESGO en BGCS beperken FST-geschiktheid tot patiënten met goed gedifferentieerde (G1), FIGO 2009 Stadium IA (beperkt tot het endometrium) ziekte. Klinisch blijven hooggedoseerde krachtige progestagenen (medroxyprogesteronacetaat [MPA], megestrolacetaat [MA] en levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem [LNG-IUS]) de hoeksteen, wat slechts een algeheel compleet respons (CR) percentage van 70%-80% oplevert.
- Aanzienlijke effectiviteitsvariabiliteit en prominente bijwerkingen: Zelfs met het aangepaste schema van ons onderzoeksteam van "hysteroscopische laesieresectie gecombineerd met hooggedoseerde progestagenen" – dat het pathologische CR-percentage verhoogde tot 97% (gemiddelde behandelingsduur: 6,42±0,45 maanden) – heeft ongeveer 1/3 van de patiënten meer dan 9 maanden behandeling nodig of behaalt geen CR. Langdurige behandeling verhoogt niet alleen het risico op endometriumbeschadiging door herhaalde hysteroscopische evaluaties en schaamt de ovariumfunctie (wat de daaropvolgende zwangerschap beïnvloedt), maar verhoogt ook het risico op progestageen-gerelateerde bijwerkingen zoals gewichtstoename, leverdisfunctie, trombose en borstkanker. Gelijktijdige symptomen zoals duizeligheid, hoofdpijn en gastro-intestinale stoornissen verminderen verder de levenskwaliteit van patiënten en de therapietrouw.
- Gebrek aan moleculair subtype-geleide precisieprotocollen: Het EC-moleculaire classificatiesysteem voorgesteld door The Cancer Genome Atlas (TCGA) in 2013 (momenteel gecategoriseerd in POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP en p53abn subtypes) heeft significante verschillen in biologische kenmerken en prognose tussen subtypes onthuld (p53abn subtype heeft de slechtste prognose en is niet geschikt voor FST; POLEmut subtype heeft de beste prognose; MMRd/MSI-H en NSMP subtypes hebben een intermediaire prognose). Hoewel moleculaire subtypering is opgenomen in internationale richtlijnen zoals ESGO/ESTRO/ESP en ESMO om niet-vruchtbaarheidssparend EC-beheer te sturen, blijft onderzoek naar subtype-specifieke gepersonaliseerde schema's, voorspelling van behandelingsnon-responders en alternatieve therapieën in de FST-setting ernstig ontoereikend, waardoor niet wordt voldaan aan klinische eisen voor precisiegeneeskunde.
Vooruitgang in EC-moleculaire subtyperingsonderzoek en toenemend klinisch bewijs voor immuuncheckpointremmers (ICIs) hebben nieuwe kansen geboden om deze knelpunten aan te pakken:
- POLEmut EC vertoont hoge tumor mutational burden (TMB-H) en robuuste immuunresponsen, wat significant potentieel voor ICI-behandeling aangeeft;
- Hoewel MMRd/MSI-H EC een slechte respons op progestagenen vertoont, hebben ICIs gunstige effectiviteit getoond in gevorderde en lokaal gevorderde gevallen;
- Als het meest voorkomende subtype kan NSMP EC baat hebben bij optimalisatie van progestageentherapie door biomarker-gebaseerde stratificatie.
Tegen deze achtergrond is het uitvoeren van prospectieve klinische onderzoeken van moleculair subtype-geleide FST voor EC een dringende prioriteit geworden om FST-strategieën te optimaliseren, therapeutische effectiviteit te verbeteren en reproductieve en oncologische uitkomsten te verbeteren.
2 Onderzoeksbasis en Protocolontwerp voor Elk Moleculair Subtype
POLEmut EC POLEmut EC vertegenwoordigt ongeveer 10% van alle EC-gevallen, gekenmerkt door een van de 11 pathogene mutaties in het POLE-exonuclease domein (patiënten met niet-pathogene mutaties hebben een slechtere prognose), TMB-H en dichte tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) met hoge PD-1-expressie. Klinisch vertoont het uitstekende prognose: de PORTEC-3-studie toonde aan dat hoogrisico POLEmut EC-patiënten 5-jaars recidiefvrije overleving (RFS) percentages van 100% en 97% behaalden met respectievelijk wel en geen chemotherapie (p=0,64), en een 5-jaars algehele overleving (OS) percentage van ongeveer 98%. Het FIGO 2023-stadiëringssysteem classificeert alle baarmoeder-beperkte POLEmut EC als Stadium IA (Stadium II-patiënten worden gedowngraded naar Stadium I voor surveillance), en de RAINBO POLEmut-BLUE trial onderzoekt momenteel de haalbaarheid van behandeling de-escalatie voor dit subtype.
In de FST-setting blijft hysteroscopische laesieresectie de primaire interventie, terwijl systematisch onderzoek naar ICI-toepassing ontbreekt – slechts geïsoleerde retrospectieve studies hebben progestageenresistentie of ziekteprogressie/recidief bij sommige patiënten gerapporteerd. Voorlopige gegevens van ons team toonden aan dat alle 14 POLEmut EC-patiënten die FST ontvingen (inclusief FIGO 2023 Stadium IA2 G2, Stadium IC G3 en progestageen-insensitieve gevallen) CR behaalden; aanvullende 6 POLEmut EC-patiënten behandeld met ICIs behaalden ook CR.
Gebaseerd op dit bewijs stelt deze studie PD-1 monoklonale antilichaam monotherapie voor voor POLEmut EC-patiënten met sterke vruchtbaarheidsbehoud-eisen, terwijl FST-geschiktheid wordt uitgebreid tot FIGO 2023 Stadium IA. De primaire doelstellingen zijn om FST-effectiviteit, oncologische uitkomsten en reproductieve uitkomsten van ICIs te evalueren.
MMRd/MSI-H EC MMRd/MSI-H EC vormt 25%-33% van alle EC-gevallen, met TMB-H (≥10 mutaties/Mb), dichte intratumorale CD8+ T-cellen, tertiaire lymfoïde structuren en hoge PD-1/PD-L1-expressie. Echter, het responspercentage op progestagenen is significant lager dan dat van NSMP EC, met hogere recidiefpercentages (mogelijk geassocieerd met activering van progesteronreceptor-onafhankelijke pathways). Momenteel zijn ICIs goedgekeurd voor de behandeling van voorbehandelde gevorderde MMRd/MSI-H EC (objectief responspercentage: 39%-49,1%, met duurzame effectiviteit en beheersbare toxiciteit). Vroege-fase klinische onderzoeken hebben hun potentieel verder bevestigd: in een Fase II-trial met reseceerbaar Stadium I-III MMRd solide tumoren (inclusief EC) behaalden 49 patiënten met MMRd lokaal gevorderd rectumcarcinoom klinische CR na 6 maanden PD-1-remmer (dostarlimab) neoadjuvante therapie en vermeden chirurgie; onder 54 patiënten met niet-rectum MMRd solide tumoren behaalden 35 klinische CR (33 vermeden chirurgie). Van 103 patiënten die behandeling voltooiden in beide cohorten behaalden 84 klinische CR (82 vermeden chirurgie), met een 2-jaars RFS-percentage van 92% onder 117 patiënten en 95% van de bijwerkingen waren omkeerbare Graad 1-2. In de EC-specifieke setting behaalden 12 van de 15 patiënten met reseceerbaar Stadium I-III MMRd/MSI-H EC klinische CR na 6 cycli nivolumab (480mg Q4W); 7 van deze patiënten vermeden chirurgie zonder recidief tijdens follow-up (eerste inclusie: februari 2019). Bovendien heeft literatuur succesvolle zwangerschap gerapporteerd bij een Lynch-syndroom (MMRd-geassocieerd) patiënt na het behalen van CR met PD-1 monoklonale antilichaam; voorlopige gegevens van ons team toonden CR bij alle 4 Lynch-syndroom patiënten (inclusief die refractair voor conventionele progestageentherapie) behandeld met PD-1 monoklonale antilichamen, wat suggereert dat ICIs mogelijk beter presteren dan progestagenen.
Opmerkelijk is dat MMRd interne heterogeniteit vertoont: gebaseerd op genetische mechanismen kan het worden geclassificeerd in MLH1-promotormethylatie subtype (slechtere respons op immunotherapie) en MMR-genmutatie subtype (bijna 100% responspercentage op immunotherapie bij patiënten met kiembaanmutaties, inclusief Lynch en Lynch-achtige EC). Daarom stelt deze studie een "ICI ± progestageen" schema voor voor MMRd EC-patiënten die FST ondergaan: patiënten met bevestigde kiembaan- of somatische MMR-genmutaties zullen ICI-monotherapie ontvangen, terwijl die met MLH1-methylatie ICI gecombineerd met hooggedoseerde krachtige progestagenen zullen ontvangen. FST-geschiktheid zal worden uitgebreid tot FIGO 2023 Stadium II, met doelstellingen om schema-effectiviteit, oncologische/reproductieve uitkomsten te evalueren, en effectiviteitsverschillen en potentiële mechanismen te analyseren tussen MMRd-patiënten met verschillende genetische achtergronden.
- NSMP EC Als het meest voorkomende EC-subtype (32%-49% van alle gevallen) kan NSMP EC worden gestratificeerd in hoog-risico en laag-risico groepen gebaseerd op ER-expressie. Het laag-risico subtype, voornamelijk ER-positief endometrioïd carcinoom, vertegenwoordigt de belangrijkste populatie voor FST, met hooggedoseerde progestagenen als het standaard schema. Retrospectieve studies toonden aan dat NSMP EC-patiënten die FST ondergingen een 6-maanden CR-percentage en algeheel CR-percentage (72%, 18/25) behaalden significant hoger dan ER/PR-positieve MMRd-patiënten (37,5%, 6/16) in dezelfde periode, met een lager recidiefpercentage (17,4% vs. 83,3%, p<0,05). Echter, klinisch hebben 70%-80% van de patiënten met vroeg EC/atypische endometriumhyperplasie (AEH) 9-10 maanden nodig om CR te behalen, en ongeveer 1/3 van de patiënten heeft ofwel meer dan 9 maanden behandeling nodig of blijft non-responsief. Voorlopig onderzoek van ons team heeft PTEN-mutatie, SIGLEC10-mutatie, insulineresistentie en obesitas geïdentificeerd als belangrijke voorspellende factoren voor progestageen-insensitiviteit, en heeft een progestageen-sensitiviteit voorspellingsmodel opgesteld.
Tegelijkertijd ontdekte ons team dat progestageen-insensitieve/refractaire EC-patiënten nog steeds CR kunnen behalen met het "gonadotropine-releasing hormone agonist (GnRHa) gecombineerd met aromataseremmer (AI, voornamelijk letrozol)" schema. Dit schema remt EC-proliferatie door onderdrukking van oestrogeenproductie in de ovaria en perifere weefsels: GnRHa remt de ovariumfunctie en vermindert oestrogeenspiegels binnen 14 dagen na toediening, terwijl letrozol aromatase-activiteit blokkeert om de conversie van androstenedion naar estron/estradiol te remmen – wat een mechanisme vertegenwoordigt dat verschilt van progestagenen. Klinische studies hebben de haalbaarheid ervan geverifieerd: Zhang et al. rapporteerden een 100% CR-percentage (CR-duur: 3-6 maanden) bij 6 jonge obese EC-patiënten behandeld met dit schema; Zhou et al. behaalden CR-percentages van 88,2% (15/17) in vroeg endometrioïd EC (EEC) en 100% (12/12) in AEH-patiënten met "GnRHa gecombineerd met LNG-IUS of letrozol" (mediane behandelingsduur: 18,7 maanden); een kleine retrospectieve studie toonde aan dat EEC/AEH-patiënten die CR behaalden met dit schema significant langere ziektevrije overleving hadden dan die behandeld met hooggedoseerde progestagenen (hazard ratio: 2,158; 95% BI: 0,948-4,913). Bovendien vermijdt dit schema significante gewichtstoename, veroorzaakt minimale lever/nierschade en voorkomt bijwerkingen zoals vaginaal bloedverlies en borstkanker, waardoor patiëntentrouw wordt verbeterd. Het ovarium beschermende effect van GnRHa kan ook zwangerschapspercentages na CR verbeteren. Echter, aandacht moet worden besteed aan GnRHa-geïnduceerde "medische ovariumablatie" complicaties (opvliegers, nachtelijk zweten, osteoporose) en de langdurige hypo-oestrogene effecten van AIs op botmetabolisme, wat nauwe follow-up en tijdige interventie in het onderzoek vereist.
Gebaseerd op bovenstaand bewijs stelt deze studie progestageen-sensitiviteit voorspellingsmodel-geleide gestratificeerde precisiebehandeling voor voor laag-risico NSMP EC-patiënten: patiënten voorspeld als progestageen-sensitief zullen klassieke hooggedoseerde krachtige progestagenen (MA/MPA) ontvangen, terwijl die voorspeld als progestageen-insensitief "GnRHa gecombineerd met letrozol" zullen ontvangen.
3 Onderzoeksdoelstellingen
Om de FST-effectiviteit en reproductieve uitkomsten van verschillende vruchtbaarheidssparende schema's gebaseerd op EC-moleculaire subtypes te evalueren. Als 's werelds eerste prospectieve multicenter umbrella klinische trial die EC FST-protocollen optimaliseert gebaseerd op moleculaire kenmerken, beoogt deze studie:
- Gepersonaliseerde FST-schema's te ontwikkelen voor POLEmut, MMRd/MSI-H en NSMP EC-subtypes – namelijk "ICI-monotherapie", "ICI ± progestageen" en "progestageen-sensitiviteit-gestratificeerde therapie" – om bestaande FST-strategieën te optimaliseren;
- FST-geschiktheid uit te breiden tot FIGO 2023 Stadium IA voor POLEmut EC en FIGO 2023 Stadium II voor MMRd/MSI-H EC, waardoor de beperkingen van huidige indicaties worden doorbroken;
- FST CR-percentage te verbeteren, CR-duur te verkorten, bijwerkingen te verminderen en reproductieve en oncologische uitkomsten van patiënten te verbeteren;
- FST-effectiviteit voorspellers en prognose-gerelateerde biomarkers voor elk subtype te verkennen en valideren, de nauwkeurigheid van ziekterisicocontrole en prognostische beoordeling te verbeteren en hoogwaardig klinisch bewijs te leveren voor het optimaliseren van EC FST-protocollen.
4 Onderzoeksmethoden Studieontwerp: Prospectieve, open-label, multicenter, umbrella klinische trial Studiepopulatie: Patiënten met vroeg stadium endometriumcarcinoom die vruchtbaarheidssparende behandeling vereisen
Dit is een niet-gerandomiseerde gecontroleerde, prospectieve, multicenter, umbrella klinische trial die gestratificeerd management implementeert gebaseerd op moleculaire subtypes:
- POLEmut Stadium II Enkelarm Interventionele Studie: Inclusie van patiënten met FIGO 2023 Stadium IA POLE-gemuteerd endometriumcarcinoom om het CR-percentage, CR-duur en reproductieve uitkomsten van ICI-monotherapie in FST met uitgebreide indicaties te evalueren. Ingeïncludeerde patiënten zullen ICI-monotherapie ontvangen.
- MMRd Stadium II Enkelarm Interventionele Studie: Stratificatie van patiënten gebaseerd op MLH1-methylatiestatus/MMR-coderend gen mutatiestatus. Patiënten met MMR-coderende genmutaties (somatisch/kiembaan) zullen ICI-monotherapie ontvangen; MMRd-patiënten met MLH1-promotormethylatie zullen ICI gecombineerd met hooggedoseerde krachtige progestagenen ontvangen (PD-1 + MPA/MA). De studie zal het CR-percentage, CR-duur en reproductieve uitkomsten van FST met uitgebreide indicaties evalueren.
- NSMP Stadium III Twee-arm Interventionele Studie: Gebaseerd op het voorspellingsmodel zullen progestageen-sensitieve patiënten hooggedoseerde krachtige progestagenen (MA/MPA) ontvangen; progestageen-insensitieve patiënten zullen "GnRHa gecombineerd met letrozol" ontvangen. De studie zal FST-effectiviteit en reproductieve uitkomsten evalueren terwijl verder de voorspellende waarde van het model wordt gevalideerd.
- Uitsluiting van FST: NSMP EC met ER-negativiteit en/of L1CAM-positiviteit (≥10%) of p53abn endometriumcarcinoom.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: WEIWEI SHAN, PhD. MD.
- Telefoonnummer: 86-13817813106
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
Studie Contact Back-up
- Naam: YU XUE, PhD. MD.
- Telefoonnummer: 86-13918803650
Studie Locaties
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, China, 200090
- Nog niet aan het werven
- Shanghai Tenth People's Hospital
-
Contact:
- WEIWEI SHAN, PhD.MD.
- Telefoonnummer: 86-13817813106
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
-
Shanghai, Shanghai Municipality, China, 200090
- Werving
- Shanghai Tenth People's Hospital
-
Contact:
- WEIWEI SHAN, PhD.MD.
- Telefoonnummer: 86-13817813106
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
-
Contact:
- WEIWEI SHAN, PHD
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 45 jaar;
- Sterke wens om vruchtbaarheid/baarmoeder te behouden: Patiënten met vruchtbaarheidswensen die aandringen op het behoud van vruchtbaarheid; of patiënten zonder vruchtbaarheidswensen die aandringen op het behouden van de baarmoeder;
- Nieuw gediagnosticeerd endometriumcarcinoom: Pathologisch gediagnosticeerd als endometriumcarcinoom via endometriumbiopsie, diagnostische curettage of hysteroscopisch onderzoek;
- Recidiefpatiënten: Patiënten met endometriumlaesies die eerder conservatieve behandeling kregen en recidiverend endometriumcarcinoom ontwikkelden, met een interval van meer dan 6 maanden sinds de laatste gestandaardiseerde behandeling, of die na evaluatie door de onderzoeker geschikt worden geacht voor inclusie;
- Beeldvormingsonderzoeken (inclusief bekken-MRI met contrast, bovenbuik-CT/MRI met contrast, thorax-CT zonder contrast, of PET/CT-MR) uitgevoerd binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling om te bevestigen dat de laesies beperkt zijn tot de baarmoeder zonder extra-uteriene betrokkenheid; voor patiënten met allergie voor jodiumhoudende contrastmiddelen kan MRI worden gebruikt in plaats van CT;
- Duidelijke moleculaire subtypes: POLE-gemuteerd, NSMP (geen specifiek moleculair profiel), of MSI-H (microsatelliet-instabiliteit-hoog);
- Geïnformeerde toestemming verstrekken en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen;
- Goede therapietrouw en follow-upomstandigheden, bereid en in staat om geplande follow-upbezoeken in ons ziekenhuis te voltooien;
- Geen significante afwijkingen in de belangrijkste orgaanfuncties, met relevante testwaarden die voldoen aan de volgende eisen: Witte bloedcellen ≥ 3×10⁹/L of absolute neutrofielentelling ≥ 1,5×10⁹/L; Bloedplaatjes ≥ 100×10⁹/L; AST en/of ALT < 2× bovenste referentiewaarde (ULN); Serumcreatinine < 2× ULN;
- Karnofsky Performance Status (KPS) score ≥ 90; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0-2;
- Gelijktijdig gebruik van schildkliermedicatie, calciumtabletten, vitamine D, bisfosfonaten, metformine, aspirine, enz., is toegestaan;
- Multidisciplinair Team (MDT) overleg is vereist voor aanvang van de behandeling.
- Aanvullende gerichte inclusiecriteria gebaseerd op verschillende moleculaire subtypes: 1) POLE-gemuteerd endometriumcarcinoom: Pathologisch en radiologisch geëvalueerd als FIGO 2023 Stadium IA endometriumcarcinoom; 2). dMMR (deficiënt mismatch repair)/MSI-H endometriumcarcinoom: Pathologisch en radiologisch geëvalueerd als FIGO 2023 Stadium I-II endometriumcarcinoom; Patiënten met Lynch-syndroom kunnen andere Lynch-gerelateerde tumoren in andere systemen hebben; 3) NSMP endometriumcarcinoom: Pathologisch en radiologisch geëvalueerd als FIGO 2023 Stadium IA1 endometrioïde carcinoom; Pathologische graad: G1/G2; Laesies beperkt tot de endometriumlaag; Immunohistochemie: ER-positief, L1CAM-negatief (< 10% positieve cellen).
Exclusiecriteria:
- Onduidelijk moleculair subtype of weigering om moleculaire subtypering te ondergaan;
- p53-abnormaal moleculair subtype;
- ER-negatief bevestigd door pathologische immunohistochemie;
- L1CAM-positief bevestigd door pathologische immunohistochemie (L1CAM ≥ 10% positieve cellen);
- Binnen 6 maanden voor inclusie een van de volgende behandelingen ontvangen: hoge doses krachtige progestagenen (megestrolacetaat of medroxyprogesteronacetaat) gedurende ≥ 3 opeenvolgende maanden; GnRHa ± letrozol gedurende ≥ 3 opeenvolgende maanden; immuuncheckpointremmers gedurende ≥ 3 opeenvolgende maanden; levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (Mirena) gedurende ≥ 3 opeenvolgende maanden; andere behandelingen die de evaluatie van effectiviteit kunnen beïnvloeden;
- Contra-indicaties voor therapeutische geneesmiddelen (immuuncheckpointremmers, progestagenen, GnRHa, letrozol);
- Gecompliceerd door ernstige medische ziekten of ernstige leverdysfunctie;
- Geschiedenis van orgaantransplantatie van belangrijke organen;
- Geschiedenis van ernstige psychische aandoeningen of cerebrale functiestoornissen;
- Geschiedenis van auto-immuunziekten die behandeling met immunosuppressiva vereisen;
- Geschiedenis van middelenmisbruik of drugsverslaving;
- Verzoek om hysterectomie of andere behandelingen behalve conservatieve medicamenteuze therapie;
- Onvermogen om het studieprotocol na te leven;
- POLE-gemuteerd/NSMP endometriumcarcinoom: Gecompliceerd door andere gynaecologische maligniteiten; Voor niet-gynaecologische maligniteiten is inclusie toegestaan als MDT-evaluatie bevestigt dat er geen invloed is op de vruchtbaarheidssparende behandeling, en uitgesloten als dit de vruchtbaarheidssparende behandeling of effectiviteitsevaluatie beïnvloedt;
- dMMR/MSI-H endometriumcarcinoom (niet-Lynch-syndroom): Gecompliceerd door andere maligniteiten, en MDT-evaluatie bevestigt invloed op de selectie van vruchtbaarheidssparende behandelingsregimes of effectiviteitsevaluatie.
Exclusiecriteria voor gebruik van immuuncheckpointremmers:
- Eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1, of anti-PD-L2 middelen, of geneesmiddelen gericht op andere stimulerende of co-remmende T-celreceptoren (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137);
- Levende vaccins ontvangen of gepland om te ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de studie-interventie. Opmerking: Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan;
- Bekende intolerantie voor studie-interventies (of hulpstoffen);
- Gediagnosticeerd met immunodeficiëntie of chronische systemische steroïdtherapie ontvangen (≥ 10 mg prednison per dag of equivalente dosis) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis van de studie-interventie;
- Ernstige overgevoeligheidsreactie (≥ Graad 3) op PD-1/PD-L1 monoklonale antilichamen en/of hun hulpstoffen;
- Actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (bijv. ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroïden, of immunosuppressiva) in de afgelopen 2 jaar. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling en is toegestaan;
- Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïdenbehandeling vereiste of huidige pneumonitis;
- Actieve infectie die systemische behandeling vereist;
- Bekende geschiedenis van HIV-infectie;
- Bekende geschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief) of actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als detecteerbaar HCV-RNA [kwalitatief]); a. Chronische hepatitis B-virus (HBV)-dragers: HBV-dragers met normale leverfunctie en lage HBV-DNA-belasting (bijv. onder de detectielimiet of op laag niveau) kunnen in aanmerking komen voor PD-1-behandeling na uitgebreide evaluatie. Tijdens PD-1-behandeling is nauwkeurige monitoring vereist, en indien nodig moet passende antivirale profylaxe worden toegediend om de veiligheid en effectiviteit van de behandeling te waarborgen; b. Patiënten met goed gecontroleerde hepatitis B: Patiënten met hepatitis B die goede ziektecontrole hebben bereikt door langdurige gestandaardiseerde antivirale behandeling, met milde leverontsteking en fibrose, vrijwel normale leverfunctie, en geen duidelijke complicaties zoals cirrose of leverfalen, kunnen PD-1-behandeling ontvangen;
- Enige geschiedenis of huidig bewijs van ziekten, behandelingen of laboratoriumafwijkingen waarvan de onderzoeker gelooft dat deze de studieresultaten kunnen verstoren, het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien kunnen beïnvloeden, of deelname aan de studie niet in het beste belang van de patiënt maken;
- Bekende psychische aandoening of stoornis in het gebruik van middelen die het vermogen van de patiënt om aan de studie-eisen te voldoen kunnen verstoren;
- Andere exclusiecriteria: Eerdere allogene weefsel/vast orgaantransplantatie; Niet volledig hersteld van chirurgie en/of chirurgische complicaties;
- Momenteel borstvoeding gevend.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: POLEmut Stadium II Enkelarm Interventionele Studie
Schrijf patiënten in met FIGO 2023 Stadium IA POLE-gemuteerd endometriumcarcinoom om het CR-percentage, de CR-duur en de reproductieve uitkomsten van ICI-monotherapie in FST met uitgebreide indicaties te evalueren.
Ingeschreven patiënten zullen ICI-monotherapie ontvangen.
|
Toediening: 200 mg via intraveneuze infusie, eenmaal per 3 weken.
Na detectie van geen laesies in twee opeenvolgende pathologische onderzoeken, gaat de patiënt de onderhoudsbehandelingsfase in.
De duur van de onderhoudsbehandeling mag niet langer zijn dan 6 maanden.
Tijdens de onderhoudsperiode wordt 400 mg via intraveneuze infusie toegediend, eenmaal per 6 weken, gedurende 4 opeenvolgende keren.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MMRd Stadium II Enkelarm Interventionele Studie:
Stratificeer patiënten op basis van MLH1-methylatiestatus/MMR-coderend genmutatiestatus.
Patiënten met MMR-coderende genmutaties (somatisch/kiembaan) zullen ICI-monotherapie ontvangen; MMRd-patiënten met MLH1-promotermethylatie zullen ICI gecombineerd met hooggedoseerde krachtige progestagenen ontvangen (PD-1 + MPA/MA).
De studie zal de CR-percentage, CR-duur en reproductieve uitkomsten van FST met uitgebreide indicaties evalueren.
|
Toediening: 200 mg via intraveneuze infusie, eenmaal per 3 weken.
Na detectie van geen laesies in twee opeenvolgende pathologische onderzoeken, gaat de patiënt de onderhoudsbehandelingsfase in.
De duur van de onderhoudsbehandeling mag niet langer zijn dan 6 maanden.
Tijdens de onderhoudsperiode wordt 400 mg via intraveneuze infusie toegediend, eenmaal per 6 weken, gedurende 4 opeenvolgende keren.
Andere namen:
- Medroxyprogesteronacetaat: 500 mg, eenmaal daags oraal, continu.
- Megestrolacetaat: 160 mg, eenmaal daags oraal, continu.
|
|
Experimenteel: NSMP Fase III Twee-arm Interventionele Studie
Op basis van het voorspellingsmodel zullen progestogeen-gevoelige patiënten hoge doses krachtige progestogenen (MA/MPA) ontvangen; progestogeen-ongevoelige patiënten zullen "GnRHa gecombineerd met letrozol" ontvangen.
De studie zal de werkzaamheid van FST en reproductieve uitkomsten evalueren, terwijl tegelijkertijd de voorspellende waarde van het model verder wordt gevalideerd. Uitsluiting van FST: NSMP EC met ER-negativiteit en/of L1CAM-positiviteit (≥10%) of p53abn endometriumcarcinoom.
|
- Medroxyprogesteronacetaat: 500 mg, eenmaal daags oraal, continu.
- Megestrolacetaat: 160 mg, eenmaal daags oraal, continu.
In de klinische studie die in hetzelfde centrum wordt uitgevoerd, mag alleen hetzelfde geneesmiddel van dezelfde fabrikant worden gebruikt als studiegeneesmiddel. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De complete responssnelheid (CRR) 32 weken na start van de behandeling.
Tijdsspanne: 32 volledige weken na de eerste toediening van vruchtbaarheidsbehoudende behandeling voor patiënten met endometriumkanker in een vroeg stadium.
|
Dit eindpunt heeft als doel de therapeutische respons van patiënten te beoordelen die zijn gestratificeerd op basis van moleculaire subtypes (POLE-mutant, MSI-H en NSMP).
De volledige responsratio (CRR) wordt gedefinieerd als het aandeel patiënten in elke moleculaire subtype-cohort dat volledige verdwijning van alle detecteerbare endometriumlaesies bereikt, bevestigd door een combinatie van hysteroscopisch onderzoek en endometriumbiopsie (pathologisch negatief voor kankercellen).
|
32 volledige weken na de eerste toediening van vruchtbaarheidsbehoudende behandeling voor patiënten met endometriumkanker in een vroeg stadium.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
het volledige responspercentage (CRR) 16 weken na start van de behandeling.
Tijdsspanne: 16 volledige weken na de eerste toediening van vruchtbaarheidssparende behandeling voor patiënten met endometriumkanker in een vroeg stadium.
|
Dit eindpunt heeft als doel de 16-wekenrespons te beoordelen van patiënten gestratificeerd op basis van moleculaire subtypes (POLE-mutant, MSI-H en NSMP).
De complete responsratio (CRR) wordt gedefinieerd als het aandeel patiënten in elke moleculaire subtypecohort die volledige verdwijning van alle detecteerbare endometriumlaesies bereiken, bevestigd door een combinatie van hysteroscopisch onderzoek en endometriumbiopsie (pathologisch negatief voor kankercellen).
|
16 volledige weken na de eerste toediening van vruchtbaarheidssparende behandeling voor patiënten met endometriumkanker in een vroeg stadium.
|
|
Mediane behandelingsduur om volledige respons te bereiken in studiecohorten met verschillende moleculaire subtypes
Tijdsspanne: gedurende de studie, gemiddeld 1 jaar.
|
De mediane duur wordt berekend met de Kaplan-Meier-methode, waarbij de starttijd is verankerd aan de eerste dag van de behandeling en de eindtijd is gemarkeerd als de datum van het pathologieverslag dat de volledige respons bevestigt.
Patiënten die aan het einde van de studie (32 weken) geen volledige respons bereiken of die de behandeling vroegtijdig beëindigen vanwege progressie, bijwerkingen of persoonlijke redenen, worden in de statistische analyse geclassificeerd als "gecensureerd" en hun follow-upstatus wordt duidelijk vastgelegd.
|
gedurende de studie, gemiddeld 1 jaar.
|
|
Bijwerkingen en veiligheidsprofielen van verschillende vruchtbaarheidsbehoudende behandelingsregimes
Tijdsspanne: Gedurende de volledige studie, gemiddeld 1 jaar
|
De veiligheid wordt geëvalueerd op basis van de incidentie, ernst en het herstel van bijwerkingen (ARs) die verband houden met elk behandelingsregime.
ARs worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versie 5.0, variërend van graad 1 (mild) tot graad 5 (dodelijk).
|
Gedurende de volledige studie, gemiddeld 1 jaar
|
|
Impact van verschillende behandelingsregimes op de ovariële functie
Tijdsspanne: op vier tijdspunten: (1) Baseline (binnen 1 week voor aanvang van de behandeling); (2) 16 weken na behandeling; (3) 32 weken na behandeling; (4) Het tijdstip van volledige respons (indien eerder bereikt dan 32 weken).
|
Specifieke evaluatie-indicator: anti-Müllerian hormoon (AMH). Het effect van de behandeling wordt gedefinieerd als de relatieve verandering in AMH ten opzichte van de uitgangswaarde, met de focus op het identificeren of de behandeling omkeerbare of onomkeerbare schade aan de ovariële reserve veroorzaakt.
|
op vier tijdspunten: (1) Baseline (binnen 1 week voor aanvang van de behandeling); (2) 16 weken na behandeling; (3) 32 weken na behandeling; (4) Het tijdstip van volledige respons (indien eerder bereikt dan 32 weken).
|
|
Kwaliteit van Leven van Patiënten die Verschillende Behandelingsregimes Ontvangen
Tijdsspanne: Beoordelingen worden uitgevoerd op dezelfde vier tijdstippen als de evaluatie van de ovariële functie (baseline, gedurende de studie, gemiddeld 1 jaar).
|
De kwaliteit van leven (QoL) wordt beoordeeld met gevalideerde internationale schalen
|
Beoordelingen worden uitgevoerd op dezelfde vier tijdstippen als de evaluatie van de ovariële functie (baseline, gedurende de studie, gemiddeld 1 jaar).
|
|
Ziekterecidiefpercentage binnen 2 jaar na het bereiken van een complete respons tijdens de follow-up
Tijdsspanne: De follow-upperiode begint vanaf de datum van bevestigde volledige respons en duurt 24 opeenvolgende maanden.
|
Recurrence wordt gedefinieerd als het opnieuw verschijnen van endometriumkankerlaesies (bevestigd door pathologie), of het optreden van extra-uteriene metastasen (bijv. bekkenlymfeklier-, ovarium- of verre orgaanmetastasen) bevestigd door beeldvorming (MRI/CT/PET-CT) en/of pathologie. Het recidiefpercentage wordt berekend als het aantal patiënten met recidief gedeeld door het totale aantal patiënten dat een complete respons bereikte. Voor patiënten die uit het onderzoek vielen, wordt de laatste vervolgdatum gebruikt als de censuurtijd, en de reden voor uitval wordt geregistreerd.
|
De follow-upperiode begint vanaf de datum van bevestigde volledige respons en duurt 24 opeenvolgende maanden.
|
|
Zwangerschapspercentage binnen 2 jaar na het bereiken van een volledige respons tijdens follow-up
Tijdsspanne: te beginnen vanaf de datum van volledige respons en eindigend na 2 jaar of op het moment van de eerste zwangerschap (wat zich het eerst voordoet).
|
Dit eindpunt richt zich op het reproductieve potentieel van patiënten na een succesvolle vruchtbaarheidsbehoudende behandeling, waarbij de follow-up start vanaf de datum van volledige respons en eindigt na 2 jaar of op het moment van de eerste levende geboorte (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
Zwangerschapspercentage: het aandeel patiënten dat een klinische zwangerschap bereikt (bevestigd door echografie waarbij een intra-uterien zwangerschapszakje en foetale hartslag zichtbaar zijn) na natuurlijke conceptie of geassisteerde voortplantingstechnologie (ART, bijvoorbeeld in-vitrofertilisatie-embryotransfer);
|
te beginnen vanaf de datum van volledige respons en eindigend na 2 jaar of op het moment van de eerste zwangerschap (wat zich het eerst voordoet).
|
|
Levend geboortecijfer binnen 2 jaar na het bereiken van een volledige respons tijdens de follow-up
Tijdsspanne: vanaf de datum van volledige respons tot en met 2 jaar of het tijdstip van de eerste levendgeborene (wat zich het eerst voordoet).
|
Levensvatbare geboortecijfer: het aandeel patiënten dat een levensvatbare baby baart (geboren na ≥24 weken zwangerschap) onder degenen die een klinische zwangerschap bereikten.
|
vanaf de datum van volledige respons tot en met 2 jaar of het tijdstip van de eerste levendgeborene (wat zich het eerst voordoet).
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: XIAOJUN CHEN, PhD. MD., Shanghai 10th People's Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Urogenitale ziekten
- Genitale ziekten
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Vrouwelijke urogenitale ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten en zwangerschapscomplicaties
- Baarmoeder Ziekten
- Genitale ziekten, vrouw
- Genitale neoplasmata, vrouwelijk
- Baarmoeder Neoplasmata
- Endometriumneoplasmata
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Hypofyse hormoonafgooiende hormonen
- Hypothalamische hormonen
- Peptide hormonen
- Neuropeptiden
- Peptiden
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Oligopeptiden
- Zenuwweefsel eiwitten
- Eiwitten
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Azoles
- Polycyclische verbindingen
- Zwangerschap
- Zwangere
- Steroïden
- Verbindingen met gefuseerde ring
- Nitriles
- Zwangeringen
- Zwangeres
- Triazoles
- Medroxyprogesteron
- Hydroxyprogesterones
- Progesteron
- Megestrol
- Letrozol
- Megestrolacetaat
- Medroxyprogesteronacetaat
- Gonadotropine-afgevende hormoon
- Sintilimab
- spartalizumab
Andere studie-ID-nummers
- 20250520
- SYYYRH2025010 (Ander subsidie-/financieringsnummer: Shanghai Tenth People's Hospital)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .