Förfining av fertilitetsbevarande behandling i endometriecancer baserat på molekylär klassificering (FEMUS)

1. Forskningsbakgrund Endometriecancer (EC) räknas till de vanligaste maligniteter i kvinnans reproduktionssystem, med globalt ökande incidens och en tydlig trend mot yngre debutålder, vilket leder till en växande sjukdomsbörda. Data från USA:s National Cancer Institute indikerar att den årliga incidensen av EC har ökat med 1,5 % under det senaste decenniet, med en särskilt framträdande ökning bland kvinnor under 50 år. Situationen är lika allvarlig i Kina: mellan 2004 och 2017 ökade den råa incidensen av EC från 6,20 till 10,06 per 100 000 invånare. I ekonomiskt utvecklade regioner som Peking, Shanghai och Tianjin har EC blivit den vanligaste gynekologiska maligniteten. För kinesiska kvinnor under 40 år ökade den råa incidensen med 68,20 % (från 0,63 till 1,07 per 100 000 på landsbygden). Denna trend är nära förknippad med försenad barnafödande, minskat barnantal, fetma och den höga prevalensen av metaboliska sjukdomar som diabetes, vilket förutsäger en kontinuerlig ökning av EC-relaterad börda under det kommande decenniet och understryker det akuta behovet av systematiska förebyggande och kontrollstrategier.

För unga nullipara EC-patienter leder radikal kirurgi – trots att den är standardbehandlingen – till irreversibel förlust av fertilitet. Följaktligen har fertilitetsbevarande behandling (FST) framträtt som kärnmetoden för att balansera tumörkontroll och reproduktiva behov. Emellertid står FST för unga EC-patienter inför kritiska flaskhalsar:

1. Smala indikationer och begränsade behandlingsalternativ: Riktlinjer inklusive NCCN, ESGO och BGCS begränsar FST-berättigande till patienter med väl differentierad (G1), FIGO 2009 stadium IA (begränsad till endometriet) sjukdom. Kliniskt förblir högdosade potenta progestogener (medroxiprogesteronacetat [MPA], megestrolacetat [MA] och levonorgestrel-frisättande intrauterint system [LNG-IUS]) huvudsakliga behandlingen, med en total komplett respons (CR) på endast 70 %–80 %.
2. Betydande effektvariabilitet och framträdande biverkningar: Även med vårt forskningsteams modifierade schema för "hysteroskopisk läsionsresektion kombinerat med högdosade progestogener" – som ökade den patologiska CR-hastigheten till 97 % (genomsnittlig behandlingstid: 6,42±0,45 månader) – kräver ungefär 1/3 av patienterna över 9 månaders behandling eller uppnår inte CR. Förlängd behandling ökar inte bara risken för endometrieskada på grund av upprepade hysteroskopiska utvärderingar och försämrar äggstocksfunktionen (påverkar efterföljande graviditet) utan höjer också risken för progestogen-relaterade biverkningar som viktökning, leverdysfunktion, trombos och bröstcancer. Samtidiga symptom inklusive yrsel, huvudvärk och gastrointestinala störningar minskar ytterligare patienternas livskvalitet och behandlingsföljsamhet.
3. Brist på molekylär subtypstyrd precisionsprotokoll: EC:s molekylära klassificeringssystem som föreslogs av The Cancer Genome Atlas (TCGA) 2013 (för närvarande kategoriserad i POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP och p53abn-subtyper) har avslöjat betydande skillnader i biologiska egenskaper och prognos mellan subtyper (p53abn-subtypen har sämst prognos och är inte lämplig för FST; POLEmut-subtypen har bäst prognos; MMRd/MSI-H och NSMP-subtyper har mellanliggande prognos). Medan molekylär subtypering har införlivats i internationella riktlinjer som ESGO/ESTRO/ESP och ESMO för att styra icke-fertilitetsbevarande EC-hantering, är forskning om subtypspecifika personaliserade scheman, prediktion av behandlingsnon-responders och alternativa terapier inom FST-kontexten fortfarande allvarligt otillräcklig, vilket inte möter kliniska krav på precisionsmedicin.

Framsteg inom EC:s molekylära subtyperingsforskning och ackumulerande kliniska bevis för immuncheckpoint-hämmare (ICIs) har gett nya möjligheter att hantera dessa flaskhalsar:

• POLEmut EC uppvisar hög tumörmutationsbörda (TMB-H) och robusta immunsvar, vilket indikerar betydande potential för ICI-behandling;
• Även om MMRd/MSI-H EC visar dåligt svar på progestogener, har ICIs visat gynnsam effektivitet i avancerade och lokalt avancerade fall;
• Som den vanligaste subtypen kan NSMP EC dra nytta av progestogenterapioptimering genom biomarkörbaserad stratifiering.

Mot denna bakgrund har genomförande av prospektiva kliniska prövningar av molekylär subtypstyrd FST för EC blivit ett akut prioriterat behov för att optimera FST-strategier, förbättra terapeutisk effektivitet och förbättra reproduktiva och onkologiska utfall.

2 Forskningsunderlag och protokolldesign för varje molekylär subtyp

1. POLEmut EC POLEmut EC utgör ungefär 10 % av alla EC-fall, kännetecknad av en av 11 patogena mutationer i POLE-exonukleasdomänen (patienter med icke-patogena mutationer har sämre prognos), TMB-H och täta tumör-infiltrerande lymfocyter (TILs) med hög PD-1-uttryck. Kliniskt uppvisar den utmärkt prognos: PORTEC-3-studien visade att högrisk POLEmut EC-patienter uppnådde 5-årig återfallsfri överlevnad (RFS) på 100 % respektive 97 % med och utan kemoterapi (p=0,64) och en 5-årig total överlevnad (OS) på ungefär 98 %. FIGO 2023-stadieringssystemet klassificerar alla uterusbegränsade POLEmut EC som stadium IA (stadium II-patienter nedgraderas till stadium I för övervakning), och RAINBO POLEmut-BLUE-prövningen utforskar för närvarande genomförbarheten av behandlingsdeeskalering för denna subtyp.

   I FST-kontexten förblir hysteroskopisk läsionsresektion den primära interventionen, medan systematisk forskning om ICI-applikation saknas – endast isolerade retrospektiva studier har rapporterat progestogenresistens eller sjukdomsprogression/återfall hos vissa patienter. Preliminära data från vårt team visade att alla 14 POLEmut EC-patienter som fick FST (inklusive FIGO 2023 stadium IA2 G2, stadium IC G3 och progestogenokänsliga fall) uppnådde CR; ytterligare 6 POLEmut EC-patienter behandlade med ICIs uppnådde också CR.

   Baserat på detta bevis föreslår denna studie PD-1-monoklonal antikroppsmonoterapi för POLEmut EC-patienter med starka fertilitetsbevarandekrav, samtidigt som FST-berättigande utvidgas till FIGO 2023 stadium IA. De primära målen är att utvärdera FST-effektivitet, onkologiska utfall och reproduktiva utfall av ICIs.

2. MMRd/MSI-H EC MMRd/MSI-H EC utgör 25 %–33 % av alla EC-fall, med TMB-H (≥10 mutationer/Mb), täta intratumorala CD8+ T-celler, tertiära lymfoida strukturer och högt PD-1/PD-L1-uttryck. Emellertid är dess responshastighet på progestogener betydligt lägre än för NSMP EC, med högre återfallshastigheter (potentiellt förknippat med aktivering av progesteronreceptoroberoende vägar). För närvarande är ICIs godkända för behandling av förbehandlad avancerad MMRd/MSI-H EC (objektiv responshastighet: 39 %–49,1 %, med hållbar effektivitet och hanterbar toxicitet). Tidigfas kliniska prövningar har ytterligare bekräftat deras potential: i en fas II-prövning involverande resektabla stadium I–III MMRd fasta tumörer (inklusive EC) uppnådde 49 patienter med MMRd lokalt avancerad rektalcancer klinisk CR efter 6 månaders PD-1-hämmare (dostarlimab) neoadjuvant terapi och undvek kirurgi; bland 54 patienter med icke-rektala MMRd fasta tumörer uppnådde 35 klinisk CR (33 undvek kirurgi). Av 103 patienter som slutförde behandling över båda kohorterna uppnådde 84 klinisk CR (82 undvek kirurgi), med en 2-årig RFS-hastighet på 92 % bland 117 patienter och 95 % av biverkningar var reversibla grad 1–2. I EC-specifik kontext uppnådde 12 av 15 patienter med resektabla stadium I–III MMRd/MSI-H EC klinisk CR efter 6 cykler av nivolumab (480 mg Q4W); 7 av dessa patienter undvek kirurgi utan återfall under uppföljning (första inkludering: februari 2019). Dessutom har litteraturen rapporterat framgångsrik graviditet hos en Lynch-syndrom (MMRd-associerad) patient efter att ha uppnått CR med PD-1-monoklonal antikropp; vårt teams preliminära data visade CR hos alla 4 Lynch-syndrompatienter (inklusive de refraktära mot konventionell progestogenterapi) behandlade med PD-1-monoklonala antikroppar, vilket tyder på att ICIs kan överträffa progestogener.

   Noterbart uppvisar MMRd intern heterogenitet: baserat på genetiska mekanismer kan den klassificeras i MLH1-promotormetylering subtyp (sämre respons på immunterapi) och MMR-genmutation subtyp (nästan 100 % responshastighet på immunterapi hos patienter med germline-mutationer, inklusive Lynch och Lynch-liknande EC). Därför föreslår denna studie ett "ICI ± progestogen"-schema för MMRd EC-patienter som genomgår FST: patienter med bekräftade germline- eller somatiska MMR-genmutationer kommer att få ICI-monoterapi, medan de med MLH1-metylering kommer att få ICI kombinerat med högdosade potenta progestogener. FST-berättigande kommer att utvidgas till FIGO 2023 stadium II, med målen att utvärdera schemats effektivitet, onkologiska/reproduktiva utfall och analysera effektskillnader och potentiella mekanismer över MMRd-patienter med olika genetiska bakgrunder.

3. NSMP EC Som den vanligaste EC-subtypen (32 %–49 % av alla fall) kan NSMP EC stratifieras i högrisk- och lågriskgrupper baserat på ER-uttryck. Lågrisk-subtypen, övervägande ER-positiv endometrioidcancer, representerar huvudpopulationen för FST, med högdosade progestogener som standardschema. Retrospektiva studier visade att NSMP EC-patienter som genomgick FST uppnådde en 6-månaders CR-hastighet och total CR-hastighet (72 %, 18/25) signifikant högre än ER/PR-positiva MMRd-patienter (37,5 %, 6/16) under samma period, med en lägre återfallshastighet (17,4 % vs. 83,3 %, p<0,05). Emellertid kräver kliniskt 70 %–80 % av patienter med tidig EC/atypisk endometrial hyperplasi (AEH) 9–10 månader för att uppnå CR, och ungefär 1/3 av patienterna antingen kräver över 9 månaders behandling eller förblir non-responsive. Vårt teams preliminära forskning har identifierat PTEN-mutation, SIGLEC10-mutation, insulinresistens och fetma som nyckelfaktorer för progestogenokänslighet och etablerat en progestogenkänslighetsprediktionsmodell.

Samtidigt upptäckte vårt team att progestogenokänsliga/refraktära EC-patienter fortfarande kan uppnå CR med "gonadotropinfrisättande hormonagonist (GnRHa) kombinerat med aromatashämmare (AI, huvudsakligen letrozol)"-schemat. Detta schema hämmar EC-proliferation genom att undertrycka östrogenproduktion i äggstockarna och perifera vävnader: GnRHa hämmar äggstocksfunktion och minskar östrogennivåer inom 14 dagar efter administration, medan letrozol blockerar aromatasaktivitet för att hämma omvandlingen av androstendion till estron/estradiol – vilket representerar en mekanism skild från progestogener. Kliniska studier har verifierat dess genomförbarhet: Zhang et al. rapporterade 100 % CR-hastighet (CR-varaktighet: 3–6 månader) hos 6 unga feta EC-patienter behandlade med detta schema; Zhou et al. uppnådde CR-hastigheter på 88,2 % (15/17) i tidig endometrioid EC (EEC) och 100 % (12/12) i AEH-patienter med "GnRHa kombinerat med LNG-IUS eller letrozol" (median behandlingstid: 18,7 månader); En liten retrospektiv studie visade att EEC/AEH-patienter som uppnådde CR med detta schema hade signifikant längre sjukdomsfri överlevnad än de behandlade med högdosade progestogener (hazard ratio: 2,158; 95 % CI: 0,948–4,913). Dessutom undviker detta schema betydande viktökning, orsakar minimal lever-/njurdysfunktion och förhindrar biverkningar som vaginal blödning och bröstcancer, vilket därmed förbättrar patienternas följsamhet. GnRHa:s äggstocksskyddande effekt kan också förbättra graviditetshastigheter efter CR. Emellertid bör uppmärksamhet riktas mot GnRHa-inducerade "medicinsk äggstocksablation" komplikationer (vågor, nattliga svettningar, osteoporos) och AIs långsiktiga hypoöstrogena effekter på benmetabolism, vilket kräver nära uppföljning och snabb intervention i studien.

Baserat på ovanstående bevis föreslår denna studie progestogenkänslighetsprediktionsmodellstyrd stratifierad precisionsbehandling för lågrisk NSMP EC-patienter: patienter förutsedda att vara progestogenkänsliga kommer att få klassiska högdosade potenta progestogener (MA/MPA), medan de förutsedda att vara progestogenokänsliga kommer att få "GnRHa kombinerat med letrozol".

3 Forskningsmål

Att utvärdera FST-effektivitet och reproduktiva utfall av olika fertilitetsbevarande scheman baserade på EC:s molekylära subtyper. Som världens första prospektiva multicenter paraply klinisk prövning som optimerar EC FST-protokoll baserat på molekylära egenskaper, syftar denna studie till att:

1. Utveckla personaliserade FST-scheman för POLEmut, MMRd/MSI-H och NSMP EC-subtyper – nämligen "ICI-monoterapi", "ICI ± progestogen" och "progestogenkänslighet-stratifierad terapi" – för att optimera existerande FST-strategier;
2. Utvidga FST-berättigande till FIGO 2023 stadium IA för POLEmut EC och FIGO 2023 stadium II för MMRd/MSI-H EC, bryta begränsningarna av nuvarande indikationer;
3. Förbättra FST CR-hastighet, förkorta CR-varaktighet, minska biverkningar och förbättra patienternas reproduktiva och onkologiska utfall;
4. Utforska och validera FST-effektprediktorer och prognosrelaterade biomarkörer för varje subtyp, förbättra noggrannheten av sjukdomsrisk kontroll och prognosbedömning, och tillhandahålla högkvalitativt kliniskt bevis för att optimera EC FST-protokoll.

4 Forskningsmetoder Studiedesign: Prospektiv, öppen, multicenter, paraply klinisk prövning Studiepopulation: Patienter med tidigstadig endometriecancer som kräver fertilitetsbevarande behandling

Detta är en icke-randomiserad kontrollerad, prospektiv, multicenter, paraply klinisk prövning som implementerar stratifierad hantering baserad på molekylära subtyper:

1. POLEmut Stadium II Enarms interventionsstudie: Inkludera patienter med FIGO 2023 stadium IA POLE-muterad endometriecancer för att utvärdera CR-hastigheten, CR-varaktigheten och reproduktiva utfall av ICI-monoterapi i FST med utökade indikationer. Inkluderade patienter kommer att få ICI-monoterapi.
2. MMRd Stadium II Enarms interventionsstudie: Stratifiera patienter baserat på MLH1-metyleringstatus/MMR-kodande genmutationstatus. Patienter med MMR-kodande genmutationer (somatiska/germline) kommer att få ICI-monoterapi; MMRd-patienter med MLH1-promotormetylering kommer att få ICI kombinerat med högdosade potenta progestogener (PD-1 + MPA/MA). Studien kommer att utvärdera CR-hastigheten, CR-varaktigheten och reproduktiva utfall av FST med utökade indikationer.
3. NSMP Stadium III Tvåarms interventionsstudie: Baserat på prediktionsmodellen kommer progestogenkänsliga patienter att få högdosade potenta progestogener (MA/MPA); progestogenokänsliga patienter kommer att få "GnRHa kombinerat med letrozol". Studien kommer att utvärdera FST-effektivitet och reproduktiva utfall samtidigt som den ytterligare validerar modellens prediktiva värde.
4. Uteslutning från FST: NSMP EC med ER-negativitet och/eller L1CAM-positivitet (≥10 %) eller p53abn endometriecancer.