Zdokonalení léčby šetřící plodnost u karcinomu endometria na základě molekulární klasifikace (FEMUS)

1. Výzkumné pozadí Karcinom endometria (EC) patří mezi nejčastější malignity ženského reprodukčního systému, s globálně rostoucí incidencí a výrazným trendem k mladšímu věku nástupu, což vede ke zvyšující se zátěži onemocnění. Údaje z amerického Národního onkologického institutu (NCI) ukazují, že roční incidence EC se za poslední desetiletí zvýšila o 1,5 %, s obzvláště výrazným nárůstem u žen mladších 50 let. Situace je stejně závažná v Číně: mezi lety 2004 a 2017 se hrubá incidence EC zvýšila z 6,20 na 10,06 na 100 000 obyvatel. V ekonomicky rozvinutých regionech, jako jsou Peking, Šanghaj a Tchien-ťin, se EC stal nejčastější gynekologickou malignitou. U čínských žen mladších 40 let se hrubá incidence zvýšila o 68,20 % (z 0,63 na 1,07 na 100 000 ve venkovských oblastech). Tento trend úzce souvisí s odkládáním rodičovství, snížením parity, obezitou a vysokou prevalencí metabolických onemocnění, jako je diabetes, což předpovídá kontinuální nárůst zátěže spojené s EC v příštím desetiletí a zdůrazňuje naléhavou potřebu systematických strategií prevence a kontroly.

U mladých nulliparózních pacientek s EC vede radikální chirurgie – ačkoli je standardní léčbou – k nevratné ztrátě fertility. V důsledku toho se léčba šetřící fertilitu (FST) stala klíčovým přístupem k vyvážení kontroly nádoru a reprodukčních potřeb. FST pro mladé pacientky s EC však v současnosti čelí kritickým úzkým místům:

1. Úzké indikace a omezené možnosti léčby: Směrnice včetně NCCN, ESGO a BGCS omezují způsobilost pro FST na pacientky s dobře diferencovaným (G1), FIGO 2009 stádiem IA (omezeným na endometrium) onemocněním. Klinicky zůstávají hlavní léčbou vysoké dávky potentních progestogenů (medroxyprogesteron-acetát [MPA], megestrol-acetát [MA] a intrauterinní systém uvolňující levonorgestrel [LNG-IUS]), které dosahují celkové míry kompletní odpovědi (CR) pouze 70 %–80 %⁶.
2. Významná variabilita účinnosti a výrazné nežádoucí účinky: I při upraveném režimu našeho výzkumného týmu „hysteroskopická resekce léze v kombinaci s vysokými dávkami progestogenů“ – který zvýšil patologickou míru CR na 97 % (průměrná doba léčby: 6,42 ± 0,45 měsíců) – vyžaduje přibližně 1/3 pacientek více než 9 měsíců léčby nebo nedosáhne CR. Prodloužená léčba nejen zvyšuje riziko poškození endometria v důsledku opakovaných hysteroskopických vyšetření a narušuje ovariální funkci (což ovlivňuje následné těhotenství), ale také zvyšuje riziko nežádoucích účinků souvisejících s progestogeny, jako je přibývání na váze, dysfunkce jater, trombóza a karcinom prsu. Současné příznaky včetně závratí, bolestí hlavy a gastrointestinálních poruch dále snižují kvalitu života pacientek a adherenci k léčbě.
3. Nedostatek protokolů precizní medicíny vedených molekulárními podtypy: Systém molekulární klasifikace EC navržený projektem The Cancer Genome Atlas (TCGA) v roce 2013 (aktuálně kategorizovaný do podtypů POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP a p53abn) odhalil významné rozdíly v biologických charakteristikách a prognóze mezi podtypy (podtyp p53abn má nejhorší prognózu a není vhodný pro FST; podtyp POLEmut má nejlepší prognózu; podtypy MMRd/MSI-H a NSMP mají střední prognózu). Zatímco molekulární subtypizace byla začleněna do mezinárodních směrnic, jako jsou ESGO/ESTRO/ESP¹¹ a ESMO, pro vedení léčby EC bez zachování fertility, výzkum personalizovaných režimů specifických pro podtypy, predikce nereagujících na léčbu a alternativních terapií v kontextu FST zůstává vážně nedostatečný a nesplňuje klinické požadavky na precizní medicínu.

Pokroky ve výzkumu molekulární subtypizace EC a narůstající klinické důkazy pro inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI) poskytly nové příležitosti k řešení těchto úzkých míst:

• POLEmut EC vykazuje vysokou mutační zátěž nádoru (TMB-H) a robustní imunitní odpovědi, což naznačuje významný potenciál pro léčbu ICI;
• Ačkoli MMRd/MSI-H EC vykazuje špatnou odpověď na progestogeny, ICI prokázaly příznivou účinnost u pokročilých a lokálně pokročilých případů;
• Jako nejčastější podtyp může NSMP EC těžit z optimalizace progestogenové terapie prostřednictvím stratifikace založené na biomarkerech.

V této souvislosti se stává naléhavou prioritou provádění prospektivních klinických studií FST pro EC vedených molekulárními podtypy, aby se optimalizovaly strategie FST, zlepšila terapeutická účinnost a zlepšily reprodukční a onkologické výsledky.

2 Výzkumný základ a návrh protokolu pro každý molekulární podtyp

1. POLEmut EC POLEmut EC tvoří přibližně 10 % všech případů EC, charakterizovaných jednou z 11 patogenních mutací v exonukleázové doméně POLE (pacienti s nepatogenními mutacemi mají horší prognózu), TMB-H a hustými tumor-infiltrativními lymfocyty (TILs) s vysokou expresí PD-1. Klinicky vykazuje výbornou prognózu: studie PORTEC-3 ukázala, že pacienti s vysokorizikovým POLEmut EC dosáhli 5letých měr bez recidivy (RFS) 100 % a 97 % s chemoterapií a bez ní (p=0,64) a 5letou celkovou míru přežití (OS) přibližně 98 %. Systém stádia FIGO 2023 klasifikuje všechny POLEmut EC omezené na dělohu jako stádium IA (pacienti ve stádiu II jsou pro sledování přeřazeni do stádia I) a studie RAINBO POLEmut-BLUE aktuálně zkoumá proveditelnost deeskalace léčby pro tento podtyp.

   V kontextu FST zůstává hysteroskopická resekce léze primárním zásahem, zatímco systematický výzkum aplikace ICI chybí – pouze izolované retrospektivní studie hlásily rezistenci na progestogeny nebo progresi/recidivu onemocnění u některých pacientů. Předběžná data našeho týmu ukázala, že všech 14 pacientek s POLEmut EC přijímajících FST (včetně FIGO 2023 stádia IA2 G2, stádia IC G3 a případů necitlivých na progestogeny) dosáhlo CR; dalších 6 pacientek s POLEmut EC léčených ICI také dosáhlo CR.

   Na základě těchto důkazů tato studie navrhuje monoterapii monoklonální protilátkou PD-1 pro pacientky s POLEmut EC se silnými požadavky na zachování fertility, přičemž rozšiřuje způsobilost pro FST na FIGO 2023 stádium IA. Primární cíle jsou vyhodnotit účinnost FST, onkologické výsledky a reprodukční výsledky ICI.

2. MMRd/MSI-H EC MMRd/MSI-H EC tvoří 25 %–33 % všech případů EC, charakterizovaných TMB-H (≥10 mutací/Mb), hustými intratumorálními CD8+ T buňkami, terciárními lymfoidními strukturami a vysokou expresí PD-1/PD-L1. Jeho míra odpovědi na progestogeny je však významně nižší než u NSMP EC, s vyššími mírami recidivy (potenciálně spojenými s aktivací cest nezávislých na progesteronovém receptoru). V současnosti jsou ICI schváleny pro léčbu předléčeného pokročilého MMRd/MSI-H EC (míra objektivní odpovědi: 39 %–49,1 %, s trvalou účinností a zvládnutelnou toxicitou). Ranofázové klinické studie dále potvrdily jejich potenciál: ve studii fáze II zahrnující resekabilní stádia I–III MMRd solidních nádorů (včetně EC) dosáhlo 49 pacientů s MMRd lokálně pokročilým karcinomem rekta klinického CR po 6 měsících neoadjuvantní terapie inhibitorem PD-1 (dostarlimab) a vyhnulo se operaci; z 54 pacientů s nerekálními MMRd solidními nádory dosáhlo 35 klinického CR (33 se vyhnulo operaci). Ze 103 pacientů dokončujících léčbu v obou kohortách dosáhlo 84 klinického CR (82 se vyhnulo operaci), s 2letou mírou RFS 92 % u 117 pacientů a 95 % nežádoucích účinků bylo reverzibilních stupně 1–2. V kontextu specifickém pro EC dosáhlo 12 z 15 pacientů s resekabilním stádiem I–III MMRd/MSI-H EC klinického CR po 6 cyklech nivolumabu (480 mg Q4W); 7 z těchto pacientů se vyhnulo operaci bez recidivy během sledování (první zařazení: únor 2019). Navíc literatura hlásila úspěšné těhotenství u pacientky s Lynchovým syndromem (spojeným s MMRd) po dosažení CR s monoklonální protilátkou PD-1; předběžná data našeho týmu ukázala CR u všech 4 pacientek s Lynchovým syndromem (včetně těch refrakterních na konvenční progestogenovou terapii) léčených monoklonálními protilátkami PD-1, což naznačuje, že ICI mohou překonat progestogeny.

   Je pozoruhodné, že MMRd vykazuje vnitřní heterogenitu: na základě genetických mechanismů může být klasifikován do podtypu metylace promotoru MLH1 (horší odpověď na imunoterapii) a podtypu mutace genu MMR (téměř 100% míra odpovědi na imunoterapii u pacientů s germinálními mutacemi, včetně Lynchova a Lynch-like EC). Proto tato studie navrhuje režim „ICI ± progestogen“ pro pacientky s MMRd EC podstupující FST: pacientky s potvrzenými germinálními nebo somatickými mutacemi genu MMR budou dostávat monoterapii ICI, zatímco ty s metylací MLH1 budou dostávat ICI v kombinaci s vysokými dávkami potentních progestogenů. Způsobilost pro FST bude rozšířena na FIGO 2023 stádium II, s cíli vyhodnotit účinnost režimu, onkologické/reprodukční výsledky a analyzovat rozdíly v účinnosti a potenciální mechanismy u pacientů s MMRd s odlišnými genetickými pozadími.

3. NSMP EC Jako nejčastější podtyp EC (32 %–49 % všech případů) může být NSMP EC stratifikován do vysoce rizikových a nízkorizikových skupin na základě exprese ER. Nízkorizikový podtyp, převážně ER-pozitivní endometrioidní karcinom, představuje hlavní populaci pro FST, s vysokými dávkami progestogenů jako standardním režimem. Retrospektivní studie ukázaly, že pacientky s NSMP EC podstupující FST dosáhly 6měsíční míry CR a celkové míry CR (72 %, 18/25) významně vyšší než ER/PR-pozitivní pacientky s MMRd (37,5 %, 6/16) ve stejném období, s nižší mírou recidivy (17,4 % vs. 83,3 %, p < 0,05). Klinicky však 70 %–80 % pacientek s časným EC/atypickou hyperplazií endometria (AEH) vyžaduje 9–10 měsíců k dosažení CR a přibližně 1/3 pacientek buď vyžaduje více než 9 měsíců léčby, nebo zůstává nereagující. Předběžný výzkum našeho týmu identifikoval mutaci PTEN²⁷, mutaci SIGLEC10, inzulinovou rezistenci a obezitu jako klíčové prediktivní faktory necitlivosti na progestogeny a vytvořil prediktivní model citlivosti na progestogeny.

Současně náš tým zjistil, že pacientky s EC necitlivé/refrakterní na progestogeny mohou stále dosáhnout CR s režimem „agonista gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRHa) v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI, hlavně letrozolem)“. Tento režim inhibuje proliferaci EC potlačením produkce estrogenu ve vaječnících a periferních tkáních: GnRHa inhibuje ovariální funkci a snižuje hladiny estrogenu do 14 dnů od podání, zatímco letrozol blokuje aktivitu aromatázy, aby inhiboval konverzi androstendionu na estron/estradiol – představuje mechanismus odlišný od progestogenů. Klinické studie ověřily jeho proveditelnost: Zhang et al. hlásili 100% míru CR (doba trvání CR: 3–6 měsíců) u 6 mladých obézních pacientek s EC léčených tímto režimem; Zhou et al. dosáhli míry CR 88,2 % (15/17) u časného endometrioidního EC (EEC) a 100 % (12/12) u pacientek s AEH pomocí „GnRHa v kombinaci s LNG-IUS nebo letrozolem“ (medián doby léčby: 18,7 měsíců); malá retrospektivní studie ukázala, že pacientky s EEC/AEH dosahující CR tímto režimem měly významně delší dobu bez onemocnění než ty léčené vysokými dávkami progestogenů (poměr rizik: 2,158; 95% CI: 0,948–4,913). Navíc tento režim se vyhýbá významnému přibývání na váze, způsobuje minimální dysfunkci jater/ledvin a předchází nežádoucím účinkům, jako je vaginální krvácení a karcinom prsu, čímž zlepšuje adherenci pacientek. Ochranný účinek GnRHa na vaječníky může také zvýšit míry těhotenství po CR. Je však třeba věnovat pozornost komplikacím „lékařské ovariální ablace“ vyvolané GnRHa (návaly horka, noční pocení, osteoporóza) a dlouhodobým hypoestrogenním účinkům AI na kostní metabolismus, které vyžadují v rámci studie úzké sledování a včasný zásah.

Na základě výše uvedených důkazů tato studie navrhuje stratifikovanou precizní léčbu vedenou prediktivním modelem citlivosti na progestogeny pro nízkorizikové pacientky s NSMP EC: pacientky predikované jako citlivé na progestogeny budou dostávat klasické vysoké dávky potentních progestogenů (MA/MPA), zatímco ty predikované jako necitlivé na progestogeny budou dostávat „GnRHa v kombinaci s letrozolem“.

3 Výzkumné cíle

Vyhodnotit účinnost FST a reprodukční výsledky různých režimů šetřících fertilitu založených na molekulárních podtypech EC. Jako první prospektivní multicentrická deštníková klinická studie na světě optimalizující protokoly FST pro EC na základě molekulárních charakteristik si tato studie klade za cíl:

1. Vyvinout personalizované režimy FST pro podtypy EC POLEmut, MMRd/MSI-H a NSMP – konkrétně „monoterapie ICI“, „ICI ± progestogen“ a „stratifikovaná terapie citlivosti na progestogeny“ – k optimalizaci stávajících strategií FST;
2. Rozšířit způsobilost pro FST na FIGO 2023 stádium IA pro POLEmut EC a FIGO 2023 stádium II pro MMRd/MSI-H EC, prolomit omezení současných indikací;
3. Zlepšit míru CR FST, zkrátit dobu trvání CR, snížit nežádoucí účinky a zlepšit reprodukční a onkologické výsledky pacientek;
4. Prozkoumat a ověřit prediktory účinnosti FST a biomarkery související s prognózou pro každý podtyp, zlepšit přesnost kontroly rizika onemocnění a hodnocení prognózy a poskytnout kvalitní klinické důkazy pro optimalizaci protokolů FST pro EC.

4 Výzkumné metody Návrh studie: Prospektivní, otevřená, multicentrická, deštníková klinická studie Populace studie: Pacientky s časným stádiem karcinomu endometria vyžadující léčbu šetřící fertilitu

Toto je nerandomizovaná kontrolovaná, prospektivní, multicentrická, deštníková klinická studie implementující stratifikovaný management založený na molekulárních podtypech:

1. Jednoramenná intervenční studie fáze II pro POLEmut: Zařadit pacientky s FIGO 2023 stádiem IA POLE-mutantního karcinomu endometria k vyhodnocení míry CR, doby trvání CR a reprodukčních výsledků monoterapie ICI v FST s rozšířenými indikacemi. Zařazené pacientky budou dostávat monoterapii ICI.
2. Jednoramenná intervenční studie fáze II pro MMRd: Stratifikovat pacientky na základě statusu metylace MLH1/statusu mutace kódujícího genu MMR. Pacientky s mutacemi kódujícího genu MMR (somatické/germinální) budou dostávat monoterapii ICI; pacientky s MMRd s metylací promotoru MLH1 budou dostávat ICI v kombinaci s vysokými dávkami potentních progestogenů (PD-1 + MPA/MA). Studie vyhodnotí míru CR, dobu trvání CR a reprodukční výsledky FST s rozšířenými indikacemi.
3. Dvouramenná intervenční studie fáze III pro NSMP: Na základě prediktivního modelu budou pacientky citlivé na progestogeny dostávat vysoké dávky potentních progestogenů (MA/MPA); pacientky necitlivé na progestogeny budou dostávat „GnRHa v kombinaci s letrozolem“. Studie vyhodnotí účinnost FST a reprodukční výsledky a zároveň dále ověří prediktivní hodnotu modelu.
4. Vyloučení z FST: NSMP EC s ER negativitou a/nebo L1CAM pozitivitou (≥10 %) nebo p53abn karcinom endometria.