Forbedring av fertilitetssparende behandling i endometriecarcinom basert på molekylær klassifisering (FEMUS)

1. Forskningsbakgrunn Endometrialcarcinom (EC) rangerer blant de mest forekommende ondartede svulstene i kvinnens reproduktive system, med en globalt økende forekomst og en merkbar trend mot yngre debutalder, noe som fører til en økende sykdomsbyrde. Data fra det amerikanske National Cancer Institute indikerer at den årlige forekomsten av EC har økt med 1,5 % over det siste tiåret, med en spesielt fremtredende økning blant kvinner under 50 år. Situasjonen er like alvorlig i Kina: mellom 2004 og 2017 økte den rå forekomsten av EC fra 6,20 til 10,06 per 100 000 innbyggere. I økonomisk utviklede regioner som Beijing, Shanghai og Tianjin har EC blitt den vanligste gynekologiske ondartede svulsten. For kinesiske kvinner under 40 år økte den rå forekomsten med 68,20 % (fra 0,63 til 1,07 per 100 000 i landlige områder). Denne trenden er nært knyttet til utsatt barnefødsel, redusert barnetal, fedme og den høye forekomsten av metabolske sykdommer som diabetes, noe som forutsier en kontinuerlig økning i EC-relatert byrde i løpet av det neste tiåret og understreker det presserende behovet for systematiske forebyggings- og kontrollstrategier.

For unge nullipare EC-pasienter fører radikal kirurgi – selv om det er standardbehandlingen – til irreversibel tap av fruktbarhet. Følgelig har fruktbarhetsbevarende behandling (FST) dukket opp som den sentrale tilnærmingen for å balansere tumor kontroll og reproduktive behov. Imidlertid står FST for unge EC-pasienter overfor kritiske flaskehalser:

1. Smale indikasjoner og begrensede behandlingsalternativer: Retningslinjer inkludert NCCN, ESGO og BGCS begrenser FST-kvalifisering til pasienter med veldifferensiert (G1), FIGO 2009 Stadium IA (begrenset til endometriet) sykdom. Klinisk forblir høydoserede kraftige progestogener (medroksyprogesteronacetat [MPA], megastrolacetat [MA] og levonorgestrel-frigjørende intrauterint system [LNG-IUS]) hovedstøtten, med en samlet komplett respons (CR) rate på kun 70 %–80 %⁶.
2. Betydelig effektvariasjon og fremtredende bivirkninger: Selv med vårt forskningsteams modifiserte regimen av "hysteroskopisk lesjonsreseksjon kombinert med høydoserede progestogener" – som hevet den patologiske CR-raten til 97 % (gjennomsnittlig behandlingsvarighet: 6,42±0,45 måneder) – krever omtrent 1/3 av pasientene over 9 måneders behandling eller oppnår ikke CR. Langvarig behandling øker ikke bare risikoen for endometrieskade på grunn av gjentatte hysteroskopiske evalueringer og svekker eggstokksfunksjon (påvirker påfølgende svangerskap), men øker også risikoen for progestogen-relaterte bivirkninger som vektøkning, leversvikt, trombose og brystkreft. Samtidige symptomer inkludert svimmelhet, hodepine og gastrointestinale forstyrrelser reduserer ytterligere pasientenes livskvalitet og behandlingsvedholdenhet.
3. Mangel på molekylær subtypestyrt presisjonsprotokoller: EC-molekylærklassifiseringssystemet foreslått av The Cancer Genome Atlas (TCGA) i 2013 (for tiden kategorisert i POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP og p53abn subtyper) har avdekket betydelige forskjeller i biologiske egenskaper og prognose på tvers av subtyper (p53abn subtypen har dårligst prognose og er ikke egnet for FST; POLEmut subtypen har best prognose; MMRd/MSI-H og NSMP subtyper har mellomliggende prognose). Mens molekylær subtypestilordning har blitt innlemmet i internasjonale retningslinjer som ESGO/ESTRO/ESP¹¹ og ESMO for å styre ikke-fruktbarhetsbevarende EC-behandling, er forskning på subtypespesifikk personlig tilpassede regimen, prediksjon av behandlings ikke-respondenter og alternative terapier i FST-sammenheng fortsatt alvorlig utilstrekkelig, og møter ikke kliniske krav til presisjonsmedisin.

Fremskritt i EC-molekylær subtyperforskning og akkumulerende klinisk bevis for immun sjekkpunkthemmere (ICIer) har gitt nye muligheter for å adressere disse flaskehalsene:

• POLEmut EC utviser høy tumor mutasjonsbyrde (TMB-H) og robuste immunresponser, noe som indikerer betydelig potensial for ICI-behandling;
• Selv om MMRd/MSI-H EC viser dårlig respons på progestogener, har ICIer vist gunstig effekt i avanserte og lokalt avanserte tilfeller;
• Som den vanligste subtypen kan NSMP EC dra nytte av progestogen terapioptimalisering gjennom biomarkørbasert stratifisering.

Mot denne bakgrunnen har det blitt en presserende prioritet å gjennomføre prospektive kliniske studier av molekylær subtypestyrt FST for EC for å optimalisere FST-strategier, forbedre terapeutisk effekt og forbedre reproduktive og onkologiske utfall.

2 Forskningsgrunnlag og protokoll design for hver molekylær subtype

1. POLEmut EC POLEmut EC utgjør omtrent 10 % av alle EC-tilfeller, karakterisert av en av 11 patogene mutasjoner i POLE eksonuklease-domenet (pasienter med ikke-patogene mutasjoner har dårligere prognose), TMB-H og tette tumor-infiltrerende lymfocytter (TILs) med høy PD-1-uttrykk. Klinisk utviser den utmerket prognose: PORTEC-3-studien viste at høytrisiko POLEmut EC-pasienter oppnådde 5-års tilbakefallsfri overlevelse (RFS) rater på 100 % og 97 % med og uten kjemoterapi, henholdsvis (p=0,64), og en 5-års total overlevelse (OS) rate på omtrent 98 %. FIGO 2023-stadieringssystemet klassifiserer alle uterus-begrensede POLEmut EC som Stadium IA (Stadium II-pasienter nedgraderes til Stadium I for overvåkning), og RAINBO POLEmut-BLUE-studien utforsker for tiden muligheten for behandlingsdeeskalering for denne subtypen.

   I FST-sammenheng forblir hysteroskopisk lesjonsreseksjon den primære intervensjonen, mens systematisk forskning på ICI-anvendelse mangler – kun isolerte retrospektive studier har rapportert progestogenresistens eller sykdomsprogresjon/tilbakefall hos noen pasienter. Foreløpige data fra vårt team viste at alle 14 POLEmut EC-pasienter som mottok FST (inkludert FIGO 2023 Stadium IA2 G2, Stadium IC G3 og progestogen-insensitive tilfeller) oppnådde CR; ytterligere 6 POLEmut EC-pasienter behandlet med ICIer oppnådde også CR.

   Basert på dette beviset foreslår denne studien PD-1-monoklonalt antistoff monoterapi for POLEmut EC-pasienter med sterke fruktbarhetsbevarende krav, samtidig som FST-kvalifisering utvides til FIGO 2023 Stadium IA. De primære målene er å evaluere FST-effekt, onkologiske utfall og reproduktive utfall av ICIer.

2. MMRd/MSI-H EC MMRd/MSI-H EC utgjør 25 %–33 % av alle EC-tilfeller, med TMB-H (≥10 mutasjoner/Mb), tette intratumorale CD8+ T-celler, tertiære lymfoide strukturer og høyt PD-1/PD-L1-uttrykk. Imidlertid er responsraten på progestogener betydelig lavere enn for NSMP EC, med høyere tilbakefallsrater (potensielt assosiert med aktivering av progesteronreseptor-uavhengige veier). For tiden er ICIer godkjent for behandling av forhåndsbehandlet avansert MMRd/MSI-H EC (objektiv responsrate: 39 %–49,1 %, med varig effekt og håndterbar toksisitet). Tidlige fase kliniske studier har videre bekreftet deres potensial: i en fase II-studie involverende resektabel Stadium I–III MMRd solide svulster (inkludert EC) oppnådde 49 pasienter med MMRd lokalt avansert endetarmskreft klinisk CR etter 6 måneder med PD-1-hemmer (dostarlimab) neoadjuvant terapi og unngikk kirurgi; blant 54 pasienter med ikke-endetarms MMRd solide svulster oppnådde 35 klinisk CR (33 unngikk kirurgi). Av 103 pasienter som fullførte behandling på tvers av begge kohorter, oppnådde 84 klinisk CR (82 unngikk kirurgi), med en 2-års RFS rate på 92 % blant 117 pasienter og 95 % av bivirkninger som var reversible grad 1–2. I EC-spesifikk sammenheng oppnådde 12 av 15 pasienter med resektabel Stadium I–III MMRd/MSI-H EC klinisk CR etter 6 sykluser av nivolumab (480 mg Q4W); 7 av disse pasientene unngikk kirurgi uten tilbakefall under oppfølging (første påmelding: februar 2019). I tillegg har litteraturen rapportert vellykket svangerskap hos en Lynch-syndrom (MMRd-assosiert) pasient etter å ha oppnådd CR med PD-1-monoklonalt antistoff; vårt teams foreløpige data viste CR hos alle 4 Lynch-syndrom-pasienter (inkludert de refraktære for konvensjonell progestogen terapi) behandlet med PD-1-monoklonale antistoffer, noe som antyder at ICIer kan overgå progestogener.

   Merkelig nok utviser MMRd intern heterogenitet: basert på genetiske mekanismer kan den klassifiseres i MLH1-promotermetyleringssubtype (dårligere respons på immunterapi) og MMR-genmutasjonssubtype (nesten 100 % responsrate på immunterapi hos pasienter med germline mutasjoner, inkludert Lynch og Lynch-lignende EC). Derfor foreslår denne studien et "ICI ± progestogen" regimen for MMRd EC-pasienter som gjennomgår FST: pasienter med bekreftet germline eller somatisk MMR-genmutasjon vil motta ICI-monoterapi, mens de med MLH1-metylering vil motta ICI kombinert med høydoserede kraftige progestogener. FST-kvalifisering vil utvides til FIGO 2023 Stadium II, med mål å evaluere regimen effekt, onkologiske/reproduktive utfall, og analysere effektforskjeller og potensielle mekanismer på tvers av MMRd-pasienter med distinkte genetiske bakgrunner.

3. NSMP EC Som den vanligste EC-subtypen (32 %–49 % av alle tilfeller) kan NSMP EC stratifiseres i høytrisiko- og lavrisikogrupper basert på ER-uttrykk. Lavrisikosubtypen, hovedsakelig ER-positiv endometrioid karsinom, representerer hovedpopulasjonen for FST, med høydoserede progestogener som standard regimen. Retrospektive studier viste at NSMP EC-pasienter som gjennomgikk FST oppnådde en 6-måneders CR-rate og samlet CR-rate (72 %, 18/25) betydelig høyere enn ER/PR-positive MMRd-pasienter (37,5 %, 6/16) i samme periode, med en lavere tilbakefallsrate (17,4 % vs. 83,3 %, p<0,05). Imidlertid krever klinisk 70 %–80 % av pasienter med tidlig EC/atypisk endometriehyperplasi (AEH) 9–10 måneder for å oppnå CR, og omtrent 1/3 av pasientene krever enten over 9 måneders behandling eller forblir ikke-responsive. Vårt teams foreløpige forskning har identifisert PTEN-mutasjon²⁷, SIGLEC10-mutasjon, insulinresistens og fedme som nøkkel prediktive faktorer for progestogen-insensitivitet, og etablert en progestogen-sensitivitet prediksjonsmodell.

Samtidig oppdaget vårt team at progestogen-insensitive/refraktære EC-pasienter fortsatt kan oppnå CR med "gonadotropinfrigjørende hormonagonist (GnRHa) kombinert med aromatasehemmer (AI, hovedsakelig letrozol)" regimen. Dette regimen hemmer EC-proliferasjon ved å undertrykke østrogenproduksjon i eggstokkene og perifere vev: GnRHa hemmer eggstokksfunksjon og reduserer østrogennivåer innen 14 dager etter administrering, mens letrozol blokkerer aromataseaktivitet for å hemme konvertering av androstenedion til estron/østradiol – representerer en mekanisme distinkt fra progestogener. Kliniske studier har verifisert dens gjennomførbarhet: Zhang et al. rapporterte en 100 % CR-rate (CR-varighet: 3–6 måneder) hos 6 unge overvektige EC-pasienter behandlet med dette regimen; Zhou et al. oppnådde CR-rater på 88,2 % (15/17) i tidlig endometrioid EC (EEC) og 100 % (12/12) i AEH-pasienter ved bruk av "GnRHa kombinert med LNG-IUS eller letrozol" (median behandlingsvarighet: 18,7 måneder); En liten prøvestørrelse retrospektiv studie viste at EEC/AEH-pasienter som oppnådde CR med dette regimen hadde betydelig lengre sykdomsfri overlevelse enn de behandlet med høydoserede progestogener (hazard ratio: 2,158; 95 % KI: 0,948–4,913). I tillegg unngår dette regimen betydelig vektøkning, forårsaker minimal lever/nyresvikt og forhindrer bivirkninger som vaginal blødning og brystkreft, og forbedrer dermed pasientens vedholdenhet. GnRHas eggstokksbeskyttende effekt kan også forbedre svangerskapsrater etter CR. Imidlertid bør oppmerksomhet rettes mot GnRHa-indusert "medisinsk eggstokksablasjon" komplikasjoner (hetetokter, nattsvette, osteoporose) og langsiktige hypoøstrogene effekter av AIer på beinmetabolisme, som krever nær oppfølging og rettidig intervensjon i studien.

Basert på ovenstående bevis foreslår denne studien progestogen-sensitivitet prediksjonsmodell-styrt stratifisert presisjonsbehandling for lavrisiko NSMP EC-pasienter: pasienter predikert til å være progestogen-sensitive vil motta klassiske høydoserede kraftige progestogener (MA/MPA), mens de predikert til å være progestogen-insensitive vil motta "GnRHa kombinert med letrozol".

3 Forskningsmål

Å evaluere FST-effekt og reproduktive utfall av forskjellige fruktbarhetsbevarende regimen basert på EC-molekylære subtyper. Som verdens første prospektive multicenter paraply klinisk studie som optimaliserer EC FST-protokoller basert på molekylære egenskaper, har denne studien som mål å:

1. Utvikle personlig tilpassede FST-regimen for POLEmut, MMRd/MSI-H og NSMP EC-subtyper – nemlig "ICI-monoterapi", "ICI ± progestogen" og "progestogen-sensitivitet-stratifisert terapi" – for å optimalisere eksisterende FST-strategier;
2. Utvide FST-kvalifisering til FIGO 2023 Stadium IA for POLEmut EC og FIGO 2023 Stadium II for MMRd/MSI-H EC, bryte begrensningene av nåværende indikasjoner;
3. Forbedre FST CR-rate, forkorte CR-varighet, redusere bivirkninger og forbedre pasientenes reproduktive og onkologiske utfall;
4. Utforske og validere FST-effektprediktorer og prognose-relaterte biomarkører for hver subtype, forbedre nøyaktigheten av sykdomsrisikokontroll og prognosevurdering, og gi høykvalitets klinisk bevis for å optimalisere EC FST-protokoller.

4 Forskningsmetoder Studie design: Prospektiv, åpen merking, multicenter, paraply klinisk studie Studiepopulasjon: Pasienter med tidligstadium endometrialcarcinom som krever fruktbarhetsbevarende behandling

Dette er en ikke-randomisert kontrollert, prospektiv, multicenter, paraply klinisk studie som implementerer stratifisert forvaltning basert på molekylære subtyper:

1. POLEmut Stadium II Enarms intervensjonsstudie: Inkluder pasienter med FIGO 2023 Stadium IA POLE-mutant endometrialcarcinom for å evaluere CR-raten, CR-varigheten og reproduktive utfall av ICI-monoterapi i FST med utvidede indikasjoner. Inkluderte pasienter vil motta ICI-monoterapi.
2. MMRd Stadium II Enarms intervensjonsstudie: Stratifiser pasienter basert på MLH1-metyleringsstatus/MMR-kodende genmutasjonsstatus. Pasienter med MMR-kodende genmutasjoner (somatisk/germline) vil motta ICI-monoterapi; MMRd-pasienter med MLH1-promotermetylering vil motta ICI kombinert med høydoserede kraftige progestogener (PD-1 + MPA/MA). Studien vil evaluere CR-raten, CR-varigheten og reproduktive utfall av FST med utvidede indikasjoner.
3. NSMP Stadium III Toarms intervensjonsstudie: Basert på prediksjonsmodellen vil progestogen-sensitive pasienter motta høydoserede kraftige progestogener (MA/MPA); progestogen-insensitive pasienter vil motta "GnRHa kombinert med letrozol". Studien vil evaluere FST-effekt og reproduktive utfall samtidig som den videre validerer modellens prediktive verdi.
4. Ekskludering fra FST: NSMP EC med ER-negativitet og/eller L1CAM-positivitet (≥10 %) eller p53abn endometrialcarcinom.