Affiner le traitement de préservation de la fertilité dans le carcinome de l'endomètre basé sur la classification moléculaire (FEMUS)
Affinement du traitement conservateur de la fertilité dans le carcinome de l'endomètre basé sur la classification moléculaire : une étude clinique prospective multicentrique en parapluie (FEMUS)
Le cancer de l'endomètre (CE) figure parmi les tumeurs gynécologiques malignes les plus courantes dans les pays et régions développés, avec une tendance notable vers un âge de survenue plus jeune. Corrélativement, la demande de traitement préservant la fertilité (TPF) est devenue de plus en plus importante chez les jeunes patientes atteintes de CE. Les progestatifs de haute puissance restent la seule option thérapeutique recommandée par les directives internationales pour cette population de patientes ; cependant, environ 30 % des patientes ne répondent pas à ce traitement.
Le concept de sous-typage moléculaire du CE, proposé par The Cancer Genome Atlas (TCGA) en 2013, a révolutionné le diagnostic et la prise en charge du CE. Les sous-types de CE avec des caractéristiques moléculaires distinctes présentent des différences substantielles dans leurs comportements biologiques et leurs réponses aux interventions pharmacothérapeutiques. Néanmoins, le rôle du sous-typage moléculaire dans la prise de décision concernant le TPF—tant en termes d'applicabilité que de mécanismes spécifiques—reste un besoin de recherche non satisfait à l'échelle mondiale.
Il est à noter que les sous-types POLE-muté et d'instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) présentent la plus grande sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, soulignant la valeur clinique de l'exploration de leur utilité dans le TPF. Le sous-type sans profil moléculaire spécifique (NSMP) est sensible aux progestatifs mais manque de biomarqueurs prédictifs fiables—une prédiction précise avant traitement permettrait une sélection de traitement personnalisée, de raccourcir la durée du traitement et d'améliorer les résultats thérapeutiques. En revanche, le sous-type p53-anormal (p53abn) est associé à un pronostic défavorable, et le TPF n'est donc pas recommandé pour ce sous-groupe.
S'appuyant sur le contexte susmentionné et sur les résultats cliniques préliminaires de notre équipe de recherche, ce projet se concentre sur le domaine du TPF pour le CE. Pour relever les défis actuels—y compris les indications restreintes, les options de traitement limitées, l'efficacité sous-optimale et l'absence de schémas personnalisés précis—nous visons à mener le premier essai prospectif multicentrique en parapluie au monde basé sur le sous-typage moléculaire du CE. Des protocoles diagnostiques et thérapeutiques novateurs optimaux seront développés pour chaque sous-type moléculaire, avec pour objectifs d'optimiser les stratégies existantes de TPF, d'améliorer l'efficacité du TPF et les résultats reproductifs, d'élargir les indications éligibles et de fournir des preuves cliniques de haute qualité pour le TPF guidé par le sous-type moléculaire dans le CE, contribuant ainsi à améliorer l'efficacité globale du TPF pour les patientes atteintes de CE.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
1. Contexte de recherche Le carcinome endométrial (CE) figure parmi les tumeurs malignes les plus fréquentes du système reproducteur féminin, avec une incidence mondiale en augmentation et une tendance notable à un âge de survenue plus jeune, entraînant un fardeau croissant de la maladie. Les données de l'Institut national du cancer des États-Unis indiquent que l'incidence annuelle du CE a augmenté de 1,5 % au cours de la dernière décennie, avec une hausse particulièrement marquée chez les femmes de moins de 50 ans. La situation est tout aussi grave en Chine : entre 2004 et 2017, l'incidence brute du CE est passée de 6,20 à 10,06 pour 100 000 habitants. Dans les régions économiquement développées comme Pékin, Shanghai et Tianjin, le CE est devenu la tumeur maligne gynécologique la plus fréquente. Pour les Chinoises de moins de 40 ans, l'incidence brute a augmenté de 68,20 % (de 0,63 à 1,07 pour 100 000 en zone rurale). Cette tendance est étroitement liée à la procréation tardive, la réduction de la parité, l'obésité et la forte prévalence de maladies métaboliques comme le diabète, ce qui laisse prévoir une augmentation continue du fardeau lié au CE au cours de la prochaine décennie et souligne l'urgence de stratégies systématiques de prévention et de contrôle.
Pour les jeunes patientes nullipares atteintes de CE, la chirurgie radicale – bien que traitement standard – entraîne une perte irréversible de la fertilité. Par conséquent, le traitement conservateur de la fertilité (TCF) est devenu l'approche centrale pour équilibrer contrôle tumoral et besoins reproductifs. Cependant, le TCF pour les jeunes patientes atteintes de CE est actuellement confronté à des goulets d'étranglement critiques :
- Indications étroites et options de traitement limitées : Les lignes directrices, y compris NCCN, ESGO et BGCS, restreignent l'éligibilité au TCF aux patientes présentant une maladie bien différenciée (G1), stade IA FIGO 2009 (limitée à l'endomètre). En clinique, les progestatifs puissants à haute dose (acétate de médroxyprogestérone [AMP], acétate de mégestrol [AM] et système intra-utérin libérant du lévonorgestrel [SIU-LNG]) restent la pierre angulaire, avec un taux global de réponse complète (RC) de seulement 70 % à 80 %.
- Variabilité significative de l'efficacité et effets indésirables marqués : Même avec le schéma modifié de notre équipe de recherche « résection lésionnelle hystéroscopique associée à des progestatifs à haute dose » – qui a porté le taux de RC pathologique à 97 % (durée moyenne du traitement : 6,42 ± 0,45 mois) – environ 1/3 des patientes nécessitent plus de 9 mois de traitement ou n'atteignent pas la RC. Un traitement prolongé augmente non seulement le risque de lésions endométriales dues aux évaluations hystéroscopiques répétées et altère la fonction ovarienne (affectant la grossesse ultérieure), mais augmente également le risque d'événements indésirables liés aux progestatifs tels que prise de poids, dysfonction hépatique, thrombose et cancer du sein. Les symptômes concomitants, y compris vertiges, céphalées et troubles gastro-intestinaux, réduisent davantage la qualité de vie des patientes et l'observance du traitement.
- Manque de protocoles de précision guidés par les sous-types moléculaires : Le système de classification moléculaire du CE proposé par The Cancer Genome Atlas (TCGA) en 2013 (actuellement catégorisé en sous-types POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP et p53abn) a révélé des différences significatives dans les caractéristiques biologiques et le pronostic selon les sous-types (le sous-type p53abn a le pronostic le plus défavorable et n'est pas adapté au TCF ; le sous-type POLEmut a le meilleur pronostic ; les sous-types MMRd/MSI-H et NSMP ont un pronostic intermédiaire). Bien que la sous-typage moléculaire ait été intégré dans les lignes directrices internationales telles que ESGO/ESTRO/ESP et ESMO pour guider la prise en charge du CE non conservateur de la fertilité, la recherche sur les schémas personnalisés spécifiques aux sous-types, la prédiction des non-répondeurs au traitement et les thérapies alternatives dans le cadre du TCF reste gravement insuffisante, ne répondant pas aux exigences cliniques en médecine de précision.
Les avancées dans la recherche sur le sous-typage moléculaire du CE et l'accumulation de preuves cliniques pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) ont fourni de nouvelles opportunités pour résoudre ces goulets d'étranglement :
- Le CE POLEmut présente une charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-H) et des réponses immunitaires robustes, indiquant un potentiel significatif pour le traitement par ICI ;
- Bien que le CE MMRd/MSI-H montre une faible réponse aux progestatifs, les ICIs ont démontré une efficacité favorable dans les cas avancés et localement avancés ;
- En tant que sous-type le plus fréquent, le CE NSMP pourrait bénéficier d'une optimisation de la thérapie par progestatifs via une stratification basée sur des biomarqueurs.
Dans ce contexte, mener des essais cliniques prospectifs de TCF guidé par le sous-type moléculaire pour le CE est devenu une priorité urgente pour optimiser les stratégies de TCF, améliorer l'efficacité thérapeutique et améliorer les résultats reproductifs et oncologiques.
2 Base de recherche et conception du protocole pour chaque sous-type moléculaire
CE POLEmut Le CE POLEmut représente environ 10 % de tous les cas de CE, caractérisé par l'une des 11 mutations pathogènes dans le domaine exonucléase de POLE (les patientes avec des mutations non pathogènes ont un pronostic plus défavorable), TMB-H et des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) denses avec une expression élevée de PD-1. Cliniquement, il présente un excellent pronostic : l'étude PORTEC-3 a montré que les patientes à haut risque atteintes de CE POLEmut atteignaient des taux de survie sans récidive (SSR) à 5 ans de 100 % et 97 % avec et sans chimiothérapie, respectivement (p=0,64), et un taux de survie globale (SG) à 5 ans d'environ 98 %. Le système de stadification FIGO 2023 classe tous les CE POLEmut confinés à l'utérus comme stade IA (les patientes stade II sont rétrogradées au stade I pour surveillance), et l'essai RAINBO POLEmut-BLUE explore actuellement la faisabilité d'une désescalade thérapeutique pour ce sous-type.
Dans le cadre du TCF, la résection lésionnelle hystéroscopique reste l'intervention principale, tandis que la recherche systématique sur l'application des ICIs fait défaut – seules des études rétrospectives isolées ont rapporté une résistance aux progestatifs ou une progression/récidive de la maladie chez certaines patientes. Les données préliminaires de notre équipe ont montré que les 14 patientes atteintes de CE POLEmut recevant un TCF (y compris stade IA2 G2 FIGO 2023, stade IC G3 et cas insensibles aux progestatifs) ont atteint la RC ; 6 autres patientes atteintes de CE POLEmut traitées avec des ICIs ont également atteint la RC.
Sur la base de ces preuves, cette étude propose une monothérapie par anticorps monoclonal anti-PD-1 pour les patientes atteintes de CE POLEmut ayant de fortes demandes de préservation de la fertilité, tout en élargissant l'éligibilité au TCF au stade IA FIGO 2023. Les objectifs principaux sont d'évaluer l'efficacité du TCF, les résultats oncologiques et les résultats reproductifs des ICIs.
CE MMRd/MSI-H Le CE MMRd/MSI-H constitue 25 % à 33 % de tous les cas de CE, présentant une TMB-H (≥10 mutations/Mb), des lymphocytes T CD8+ intratumoraux denses, des structures lymphoïdes tertiaires et une expression élevée de PD-1/PD-L1. Cependant, son taux de réponse aux progestatifs est significativement inférieur à celui du CE NSMP, avec des taux de récidive plus élevés (potentiellement associés à l'activation de voies indépendantes du récepteur à la progestérone). Actuellement, les ICIs sont approuvés pour le traitement du CE MMRd/MSI-H avancé prétraité (taux de réponse objective : 39 % à 49,1 %, avec une efficacité durable et une toxicité gérable). Les essais cliniques de phase précoce ont en outre confirmé leur potentiel : dans un essai de phase II impliquant des tumeurs solides MMRd résécables de stade I-III (y compris le CE), 49 patientes atteintes d'un cancer rectal localement avancé MMRd ont atteint une RC clinique après 6 mois de thérapie néoadjuvante par inhibiteur de PD-1 (dostarlimab) et ont évité la chirurgie ; parmi 54 patientes atteintes de tumeurs solides MMRd non rectales, 35 ont atteint une RC clinique (33 ont évité la chirurgie). Sur 103 patientes ayant terminé le traitement dans les deux cohortes, 84 ont atteint une RC clinique (82 ont évité la chirurgie), avec un taux de SSR à 2 ans de 92 % parmi 117 patientes et 95 % des événements indésirables étant réversibles de grade 1-2. Dans le cadre spécifique au CE, 12 des 15 patientes atteintes de CE MMRd/MSI-H résécable de stade I-III ont atteint une RC clinique après 6 cycles de nivolumab (480mg Q4W) ; 7 de ces patientes ont évité la chirurgie sans récidive pendant le suivi (premier recrutement : février 2019). De plus, la littérature a rapporté une grossesse réussie chez une patiente atteinte du syndrome de Lynch (associé à MMRd) après avoir atteint la RC avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 ; les données préliminaires de notre équipe ont montré une RC chez les 4 patientes atteintes du syndrome de Lynch (y compris celles réfractaires à la thérapie conventionnelle par progestatifs) traitées avec des anticorps monoclonaux anti-PD-1, suggérant que les ICIs pourraient surpasser les progestatifs.
Il est à noter que le MMRd présente une hétérogénéité interne : basé sur les mécanismes génétiques, il peut être classé en sous-type de méthylation du promoteur MLH1 (réponse plus faible à l'immunothérapie) et sous-type de mutation du gène MMR (taux de réponse à l'immunothérapie proche de 100 % chez les patientes avec mutations germinales, y compris le CE de type Lynch et Lynch-like). Par conséquent, cette étude propose un schéma « ICI ± progestatif » pour les patientes atteintes de CE MMRd subissant un TCF : les patientes avec des mutations germinales ou somatiques confirmées du gène MMR recevront une monothérapie par ICI, tandis que celles avec méthylation de MLH1 recevront un ICI combiné à des progestatifs puissants à haute dose. L'éligibilité au TCF sera élargie au stade II FIGO 2023, avec pour objectifs d'évaluer l'efficacité du schéma, les résultats oncologiques/reproductifs, et d'analyser les différences d'efficacité et les mécanismes potentiels chez les patientes MMRd avec des antécédents génétiques distincts.
- CE NSMP En tant que sous-type de CE le plus fréquent (32 % à 49 % de tous les cas), le CE NSMP peut être stratifié en groupes à haut risque et à faible risque basés sur l'expression des récepteurs aux œstrogènes (ER). Le sous-type à faible risque, principalement un carcinome endométrioïde ER-positif, représente la principale population pour le TCF, avec les progestatifs à haute dose comme schéma standard. Des études rétrospectives ont montré que les patientes atteintes de CE NSMP subissant un TCF atteignaient un taux de RC à 6 mois et un taux global de RC (72 %, 18/25) significativement plus élevés que les patientes MMRd ER/PR-positives (37,5 %, 6/16) sur la même période, avec un taux de récidive plus faible (17,4 % contre 83,3 %, p<0,05). Cependant, en clinique, 70 % à 80 % des patientes avec un CE précoce/hyperplasie endométriale atypique (HEA) nécessitent 9 à 10 mois pour atteindre la RC, et environ 1/3 des patientes nécessitent soit plus de 9 mois de traitement, soit restent non répondeuses. La recherche préliminaire de notre équipe a identifié la mutation PTEN, la mutation SIGLEC10, la résistance à l'insuline et l'obésité comme facteurs prédictifs clés de l'insensibilité aux progestatifs, et a établi un modèle de prédiction de la sensibilité aux progestatifs.
Simultanément, notre équipe a découvert que les patientes atteintes de CE insensible/réfractaire aux progestatifs peuvent encore atteindre la RC avec le schéma « agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) combiné à un inhibiteur de l'aromatase (IA, principalement le létrozole) ». Ce schéma inhibe la prolifération du CE en supprimant la production d'œstrogènes dans les ovaires et les tissus périphériques : le GnRHa inhibe la fonction ovarienne et réduit les niveaux d'œstrogènes dans les 14 jours suivant l'administration, tandis que le létrozole bloque l'activité de l'aromatase pour inhiber la conversion de l'androstènedione en estrone/estradiol – représentant un mécanisme distinct des progestatifs. Des études cliniques ont vérifié sa faisabilité : Zhang et al. ont rapporté un taux de RC de 100 % (durée de la RC : 3-6 mois) chez 6 jeunes patientes obèses atteintes de CE traitées avec ce schéma ; Zhou et al. ont atteint des taux de RC de 88,2 % (15/17) dans le CE endométrioïde précoce (CEE) et 100 % (12/12) chez les patientes atteintes d'HEA utilisant « GnRHa combiné avec SIU-LNG ou létrozole » (durée médiane du traitement : 18,7 mois) ; une petite étude rétrospective a montré que les patientes atteintes de CEE/HEA atteignant la RC avec ce schéma avaient une survie sans maladie significativement plus longue que celles traitées avec des progestatifs à haute dose (rapport de risque : 2,158 ; IC à 95 % : 0,948-4,913). De plus, ce schéma évite une prise de poids significative, cause des dysfonctions hépatiques/rénales minimes et prévient les événements indésirables tels que les saignements vaginaux et le cancer du sein, améliorant ainsi l'observance des patientes. L'effet protecteur ovarien du GnRHa peut également améliorer les taux de grossesse après la RC. Cependant, une attention doit être portée aux complications de « l'ablation ovarienne médicale » induite par le GnRHa (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, ostéoporose) et aux effets hypoestrogéniques à long terme des IAs sur le métabolisme osseux, qui nécessitent un suivi étroit et une intervention rapide dans l'étude.
Sur la base des preuves ci-dessus, cette étude propose un traitement de précision stratifié guidé par le modèle de prédiction de la sensibilité aux progestatifs pour les patientes atteintes de CE NSMP à faible risque : les patientes prédites sensibles aux progestatifs recevront des progestatifs puissants classiques à haute dose (AM/AMP), tandis que celles prédites insensibles aux progestatifs recevront « GnRHa combiné avec létrozole ».
3 Objectifs de recherche
Évaluer l'efficacité du TCF et les résultats reproductifs de différents schémas conservateurs de la fertilité basés sur les sous-types moléculaires du CE. En tant que premier essai clinique prospectif multicentrique en parapluie au monde optimisant les protocoles de TCF pour le CE basés sur les caractéristiques moléculaires, cette étude vise à :
- Développer des schémas de TCF personnalisés pour les sous-types de CE POLEmut, MMRd/MSI-H et NSMP – à savoir « monothérapie par ICI », « ICI ± progestatif » et « thérapie stratifiée par sensibilité aux progestatifs » – pour optimiser les stratégies de TCF existantes ;
- Élargir l'éligibilité au TCF au stade IA FIGO 2023 pour le CE POLEmut et au stade II FIGO 2023 pour le CE MMRd/MSI-H, brisant les limites des indications actuelles ;
- Améliorer le taux de RC du TCF, raccourcir la durée de la RC, réduire les événements indésirables et améliorer les résultats reproductifs et oncologiques des patientes ;
- Explorer et valider les prédicteurs d'efficacité du TCF et les biomarqueurs liés au pronostic pour chaque sous-type, améliorer la précision du contrôle du risque de maladie et de l'évaluation pronostique, et fournir des preuves cliniques de haute qualité pour optimiser les protocoles de TCF pour le CE.
4 Méthodes de recherche Conception de l'étude : Essai clinique prospectif, ouvert, multicentrique, en parapluie Population de l'étude : Patientes atteintes d'un carcinome endométrial précoce nécessitant un traitement conservateur de la fertilité
Il s'agit d'un essai clinique non randomisé contrôlé, prospectif, multicentrique, en parapluie mettant en œuvre une gestion stratifiée basée sur les sous-types moléculaires :
- Étude interventionnelle à un bras de stade II POLEmut : Recruter des patientes atteintes d'un carcinome endométrial POLE-muté de stade IA FIGO 2023 pour évaluer le taux de RC, la durée de la RC et les résultats reproductifs de la monothérapie par ICI dans le TCF avec des indications élargies. Les patientes recrutées recevront une monothérapie par ICI.
- Étude interventionnelle à un bras de stade II MMRd : Stratifier les patientes basées sur le statut de méthylation de MLH1/le statut de mutation du gène codant pour MMR. Les patientes avec des mutations du gène codant pour MMR (somatiques/germinales) recevront une monothérapie par ICI ; les patientes MMRd avec méthylation du promoteur de MLH1 recevront un ICI combiné à des progestatifs puissants à haute dose (PD-1 + AMP/AM). L'étude évaluera le taux de RC, la durée de la RC et les résultats reproductifs du TCF avec des indications élargies.
- Étude interventionnelle à deux bras de stade III NSMP : Basé sur le modèle de prédiction, les patientes sensibles aux progestatifs recevront des progestatifs puissants à haute dose (AM/AMP) ; les patientes insensibles aux progestatifs recevront « GnRHa combiné avec létrozole ». L'étude évaluera l'efficacité du TCF et les résultats reproductifs tout en validant davantage la valeur prédictive du modèle.
- Exclusion du TCF : CE NSMP avec négativité des ER et/ou positivité de L1CAM (≥10 %) ou carcinome endométrial p53abn.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: WEIWEI SHAN, PhD. MD.
- Numéro de téléphone: 86-13817813106
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: YU XUE, PhD. MD.
- Numéro de téléphone: 86-13918803650
Lieux d'étude
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Chine, 200090
- Pas encore de recrutement
- Shanghai Tenth People's Hospital
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Contact:
- WEIWEI SHAN, PhD.MD.
- Numéro de téléphone: 86-13817813106
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
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Shanghai, Shanghai Municipality, Chine, 200090
- Recrutement
- Shanghai Tenth People's Hospital
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Contact:
- WEIWEI SHAN, PhD.MD.
- Numéro de téléphone: 86-13817813106
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
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Contact:
- WEIWEI SHAN, PHD
- E-mail: fdsww1024@sina.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans et ≤ 45 ans ;
- Forte volonté de préserver la fertilité/utérus : Patient·es ayant des projets de procréation et insistant pour préserver la fertilité ; ou patient·es sans projets de procréation mais insistant pour préserver l'utérus ;
- Cancer de l'endomètre nouvellement diagnostiqué : Diagnostic pathologique de cancer de l'endomètre par biopsie endométriale, curetage diagnostique ou examen hystéroscopique ;
- Patient·es récidivant·es : Patient·es avec lésions endométriales ayant reçu un traitement conservateur auparavant et développant un cancer de l'endomètre récurrent, avec un intervalle de plus de 6 mois depuis le dernier traitement standardisé, ou jugé·es éligibles à l'inclusion par le/la chercheur·euse après évaluation ;
- Examens d'imagerie (IRM pelvienne avec injection, scanner/IRM abdominal supérieur avec injection, scanner thoracique sans injection, ou TEP/TDM-IRM) réalisés dans les 2 semaines avant le début du traitement pour confirmer que les lésions sont limitées à l'utérus sans atteinte extra-utérine ; pour les patient·es allergiques aux produits de contraste iodés, l'IRM peut remplacer le scanner ;
- Sous-types moléculaires clairs : POLE-muté, NSMP (profil moléculaire non spécifique) ou MSI-H (instabilité microsatellitaire élevée) ;
- Fournir un consentement éclairé et signer le formulaire de consentement éclairé ;
- Bonne observance et conditions de suivi, volonté et capacité à effectuer les visites de suivi programmées dans notre hôpital ;
- Aucune anomalie significative des fonctions des principaux organes, avec des valeurs de tests pertinentes répondant aux exigences suivantes : Numération leucocytaire ≥ 3×10⁹/L ou numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5×10⁹/L ; Numération plaquettaire ≥ 100×10⁹/L ; ASAT et/ou ALAT < 2× limite supérieure de la normale (LSN) ; Créatinine sérique < 2× LSN ;
- Score de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 90 ; Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 ;
- L'utilisation concomitante de médicaments thyroïdiens, comprimés de calcium, vitamine D, bisphosphonates, metformine, aspirine, etc., est autorisée ;
- Une discussion d'équipe multidisciplinaire (EMD) est requise avant le début du traitement.
- Critères d'inclusion ciblés supplémentaires basés sur différents sous-types moléculaires : 1) Cancer de l'endomètre POLE-muté : Évalué pathologiquement et radiologiquement comme cancer de l'endomètre de stade IA FIGO 2023 ; 2) Cancer de l'endomètre dMMR (réparation des mésappariements déficiente)/MSI-H : Évalué pathologiquement et radiologiquement comme cancer de l'endomètre de stade I-II FIGO 2023 ; Les patient·es avec syndrome de Lynch peuvent avoir d'autres tumeurs liées au Lynch dans d'autres systèmes ; 3) Cancer de l'endomètre NSMP : Évalué pathologiquement et radiologiquement comme carcinome endométrioïde de stade IA1 FIGO 2023 ; Grade pathologique : G1/G2 ; Lésions limitées à la couche endométriale ; Immunohistochimie : ER-positif, L1CAM-négatif (< 10 % de cellules positives).
Critères d'exclusion :
- Sous-type moléculaire non clair ou refus de réaliser un sous-typage moléculaire ;
- Sous-type moléculaire p53-anormal ;
- ER-négatif confirmé par immunohistochimie pathologique ;
- L1CAM-positif confirmé par immunohistochimie pathologique (L1CAM ≥ 10 % de cellules positives) ;
- A reçu l'un des traitements suivants dans les 6 mois avant l'inclusion : progestatifs puissants à haute dose (acétate de mégestrol ou acétate de médroxyprogestérone) pendant ≥ 3 mois consécutifs ; GnRHa ± létrozole pendant ≥ 3 mois consécutifs ; inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pendant ≥ 3 mois consécutifs ; système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (Mirena) pendant ≥ 3 mois consécutifs ; autres traitements pouvant affecter l'évaluation de l'efficacité ;
- Contre-indications aux médicaments thérapeutiques (inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, progestatifs, GnRHa, létrozole) ;
- Complication de maladies médicales graves ou dysfonctionnement hépatique sévère ;
- Antécédents de transplantation d'organe majeur ;
- Antécédents de maladie mentale grave ou troubles fonctionnels cérébraux ;
- Antécédents de maladies auto-immunes nécessitant un traitement immunosuppresseur ;
- Antécédents d'abus de substances ou de toxicomanie ;
- Demande d'hystérectomie ou d'autres traitements hormis la thérapie médicamenteuse conservatrice ;
- Incapacité à se conformer au protocole d'étude ;
- Cancer de l'endomètre POLE-muté/NSMP : Complication d'autres tumeurs gynécologiques malignes ; Pour les tumeurs malignes non gynécologiques, l'inclusion est autorisée si l'évaluation EMD confirme aucun impact sur le traitement de préservation de la fertilité, et exclue si cela affecte le traitement de préservation de la fertilité ou l'évaluation de l'efficacité ;
- Cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H (hors syndrome de Lynch) : Complication d'autres tumeurs malignes, et l'évaluation EMD confirme un impact sur le choix des schémas thérapeutiques de préservation de la fertilité ou sur l'évaluation de l'efficacité.
Critères d'exclusion pour l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires :
- Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou des médicaments ciblant d'autres récepteurs de cellules T stimulatoires ou co-inhibiteurs (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137) ;
- A reçu ou prévoit de recevoir des vaccins vivants dans les 30 jours avant la première dose de l'intervention d'étude. Remarque : Les vaccins inactivés sont autorisés ;
- Intolérance connue aux interventions d'étude (ou à l'un de leurs excipients) ;
- Diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique chronique (≥ 10 mg de prednisone par jour ou dose équivalente) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours avant la première dose de l'intervention d'étude ;
- Réaction d'hypersensibilité sévère (≥ grade 3) aux anticorps monoclonaux PD-1/PD-L1 et/ou à l'un de leurs excipients ;
- Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie de substitution physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique et est autorisé ;
- Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant un traitement par stéroïdes ou pneumonie actuelle ;
- Infection active nécessitant un traitement systémique ;
- Antécédents connus d'infection par le VIH ;
- Antécédents connus d'hépatite B (définis par HBsAg-positif) ou infection active par le virus de l'hépatite C (définie par ARN du VHC détectable [qualitatif]) ; a. Porteurs chroniques du virus de l'hépatite B (VHB) : Les porteurs du VHB avec une fonction hépatique normale et une faible charge d'ADN du VHB (par exemple, inférieure à la limite inférieure de détection ou à un faible niveau) peuvent être considérés pour un traitement PD-1 après évaluation complète. Pendant le traitement PD-1, une surveillance étroite est requise, et une prophylaxie antivirale appropriée doit être administrée si nécessaire pour assurer la sécurité et l'efficacité du traitement ; b. Patient·es avec hépatite B bien contrôlée : Les patient·es atteints d'hépatite B ayant obtenu un bon contrôle de la maladie grâce à un traitement antiviral standardisé à long terme, avec une inflammation hépatique et une fibrose légères, une fonction hépatique globalement normale et aucune complication évidente telle que cirrhose ou insuffisance hépatique peuvent recevoir un traitement PD-1 ;
- Tout antécédent ou preuve actuelle de maladies, traitements ou anomalies de laboratoire que le/la chercheur·euse estime pouvoir fausser les résultats de l'étude, interférer avec la capacité du/de la patient·e à terminer l'étude, ou rendre la participation à l'essai contraire à l'intérêt supérieur du/de la patient·e ;
- Maladie mentale connue ou trouble lié à l'abus de substances pouvant interférer avec la capacité du/de la patient·e à se conformer aux exigences de l'étude ;
- Autres critères d'exclusion : Transplantation allogénique de tissu/organe solide antérieure ; Rétablissement incomplet après chirurgie et/ou complications chirurgicales ;
- Allaitement actuel.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Étude interventionnelle monobras de stade II POLEmut
Recruter des patientes atteintes d'un carcinome endométrial de stade IA selon la classification FIGO 2023 avec mutation POLE pour évaluer le taux de RC, la durée de la RC et les issues reproductives d'une monothérapie par ICI dans le cadre d'une FST avec des indications élargies.
Les patientes recrutées recevront une monothérapie par ICI.
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Administration : 200 mg par perfusion intraveineuse, une fois toutes les 3 semaines.
Après qu'aucune lésion n'est détectée lors de deux examens pathologiques consécutifs, le patient entre dans la phase de traitement d'entretien.
La durée du traitement d'entretien ne doit pas dépasser 6 mois.
Pendant la période d'entretien, 400 mg par perfusion intraveineuse sont administrés une fois toutes les 6 semaines, pendant 4 fois consécutives.
Autres noms:
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Expérimental: Étude interventionnelle monobras de stade II MMRd :
Stratifier les patients en fonction du statut de méthylation de MLH1/du statut de mutation des gènes codant pour la MMR.
Les patients présentant des mutations des gènes codant pour la MMR (somatiques/germinales) recevront une monothérapie par ICI ; les patients atteints de MMRd avec méthylation du promoteur de MLH1 recevront une combinaison d'ICI avec des progestatifs puissants à haute dose (PD-1 + MPA/MA).
L'étude évaluera le taux de RC, la durée de la RC et les résultats reproductifs de la FST avec des indications élargies.
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Administration : 200 mg par perfusion intraveineuse, une fois toutes les 3 semaines.
Après qu'aucune lésion n'est détectée lors de deux examens pathologiques consécutifs, le patient entre dans la phase de traitement d'entretien.
La durée du traitement d'entretien ne doit pas dépasser 6 mois.
Pendant la période d'entretien, 400 mg par perfusion intraveineuse sont administrés une fois toutes les 6 semaines, pendant 4 fois consécutives.
Autres noms:
- Acétate de médroxyprogestérone : 500 mg, par voie orale une fois par jour, en continu.
- Acétate de mégestrol : 160 mg, par voie orale une fois par jour, en continu.
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Expérimental: Étude interventionnelle à deux bras de stade III du NSMP
Selon le modèle prédictif, les patientes sensibles aux progestatifs recevront des progestatifs puissants à haute dose (MA/MPA) ; les patientes insensibles aux progestatifs recevront « un agoniste de la GnRH combiné au létrozole ».
L'étude évaluera l'efficacité du FST et les résultats reproductifs tout en validant davantage la valeur prédictive du modèle. Exclusion du FST : carcinome endométrial NSMP avec négativité des récepteurs aux œstrogènes et/ou positivité L1CAM (≥10 %) ou carcinome endométrial p53abn.
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- Acétate de médroxyprogestérone : 500 mg, par voie orale une fois par jour, en continu.
- Acétate de mégestrol : 160 mg, par voie orale une fois par jour, en continu.
Dans l'essai clinique mené au même centre, seul le même médicament du même fabricant sera utilisé comme médicament de l'essai. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le taux de réponse complète (TRC) à 32 semaines après le début du traitement.
Délai: 32 semaines complètes suivant la première administration du traitement préservant la fertilité pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre à un stade précoce.
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Ce point de terminaison vise à évaluer la réponse thérapeutique des patients stratifiés par sous-types moléculaires (mutant POLE, MSI-H et NSMP).
Le taux de réponse complète (TRC) est défini comme la proportion de patients dans chaque cohorte de sous-type moléculaire qui atteignent une disparition complète de toutes les lésions endométriales détectables, confirmée par une combinaison d'examen hystéroscopique et de biopsie endométriale (négative sur le plan pathologique pour les cellules cancéreuses).
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32 semaines complètes suivant la première administration du traitement préservant la fertilité pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre à un stade précoce.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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le taux de réponse complète (CRR) à 16 semaines après le début du traitement.
Délai: 16 semaines complètes suivant la première administration du traitement de préservation de la fertilité pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre à un stade précoce.
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Ce point de terminaison vise à évaluer la réponse à 16 semaines des patients stratifiés par sous-types moléculaires (mutant POLE, MSI-H et NSMP).
Le taux de réponse complète (CRR) est défini comme la proportion de patients dans chaque cohorte de sous-type moléculaire qui atteignent une disparition complète de toutes les lésions endométriales détectables, confirmée par une combinaison d'examen hystéroscopique et de biopsie endométriale (négative sur le plan pathologique pour les cellules cancéreuses). |
16 semaines complètes suivant la première administration du traitement de préservation de la fertilité pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre à un stade précoce.
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Durée médiane du traitement pour obtenir une réponse complète dans les cohortes d'étude avec différents sous-types moléculaires
Délai: jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 1 an.
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La durée médiane est calculée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, avec le temps de départ ancré au premier jour du traitement et le temps de fin marqué par la date du rapport pathologique confirmant la réponse complète.
Les patients qui n'atteignent pas une réponse complète à la fin de l'étude (32 semaines) ou qui interrompent le traitement prématurément en raison d'une progression, d'événements indésirables ou de raisons personnelles seront classés comme « censurés » dans l'analyse statistique, et leur statut de suivi sera clairement enregistré.
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jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 1 an.
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Effets indésirables et profils de sécurité des différents schémas thérapeutiques de préservation de la fertilité
Délai: Tout au long de l'achèvement de l'étude, une moyenne de 1 an
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La sécurité est évaluée sur la base de l'incidence, de la gravité et de la résolution des réactions indésirables (RI) associées à chaque régime de traitement.
Les RI sont classées selon les Critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) Version 5.0, y compris le grade 1 (léger) au grade 5 (décès).
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Tout au long de l'achèvement de l'étude, une moyenne de 1 an
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Impact des différents schémas thérapeutiques sur la fonction ovarienne
Délai: à quatre moments : (1) Ligne de base (dans la semaine précédant le début du traitement) ; (2) 16 semaines après le traitement ; (3) 32 semaines après le traitement ; (4) Le moment de la réponse complète (si elle est obtenue avant 32 semaines).
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Indicateur d'évaluation spécifique : hormone anti-Müllerienne (AMH). L'impact du traitement est défini comme le changement relatif de l'AMH par rapport à la valeur initiale, en mettant l'accent sur l'identification de si le traitement cause des dommages réversibles ou irréversibles à la réserve ovarienne.
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à quatre moments : (1) Ligne de base (dans la semaine précédant le début du traitement) ; (2) 16 semaines après le traitement ; (3) 32 semaines après le traitement ; (4) Le moment de la réponse complète (si elle est obtenue avant 32 semaines).
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Qualité de vie des patients recevant différents schémas thérapeutiques
Délai: Les évaluations sont menées aux mêmes quatre moments que l'évaluation de la fonction ovarienne (au départ, jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 1 an).
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La qualité de vie (QdV) est évaluée à l'aide d'échelles internationales validées
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Les évaluations sont menées aux mêmes quatre moments que l'évaluation de la fonction ovarienne (au départ, jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 1 an).
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Taux de récidive de la maladie dans les 2 ans après avoir obtenu une réponse complète pendant le suivi
Délai: La période de suivi commence à partir de la date de la réponse complète confirmée et dure pendant 24 mois consécutifs.
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La récidive est définie comme la réapparition de lésions du cancer de l'endomètre (confirmée par l'anatomopathologie), ou la survenue de métastases extra-utérines (par exemple, métastases ganglionnaires pelviennes, ovariennes ou d'organes distants) confirmées par imagerie (IRM/CT/TEP-CT) et/ou anatomie pathologique. Le taux de récidive est calculé en divisant le nombre de patients ayant présenté une récidive par le nombre total de patients ayant obtenu une réponse complète. Pour les patients perdus de vue, la date du dernier suivi est utilisée comme temps de censure, et la raison de la perte de vue est enregistrée.
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La période de suivi commence à partir de la date de la réponse complète confirmée et dure pendant 24 mois consécutifs.
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Taux de grossesse dans les 2 ans suivant l'obtention d'une réponse complète pendant le suivi
Délai: à partir de la date de réponse complète et se terminant à 2 ans ou au moment de la première grossesse (selon la première éventualité).
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Ce point d'arrivée se concentre sur le potentiel reproductif des patientes après un traitement de préservation de la fertilité réussi, avec un suivi démarrant à partir de la date de réponse complète et se terminant à 2 ans ou au moment de la première naissance vivante (selon la première éventualité).
Taux de grossesse : proportion de patientes qui obtiennent une grossesse clinique (confirmée par échographie montrant un sac gestationnel intra-utérin et un battement cardiaque fœtal) après une conception naturelle ou une procréation médicalement assistée (PMA, par exemple, fécondation in vitro - transfert d'embryon) ;
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à partir de la date de réponse complète et se terminant à 2 ans ou au moment de la première grossesse (selon la première éventualité).
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Taux de naissance vivante dans les 2 ans suivant l'obtention d'une réponse complète pendant le suivi
Délai: à partir de la date de réponse complète et se terminant à 2 ans ou au moment de la première naissance vivante (selon la première éventualité).
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Taux de naissances vivantes : proportion de patientes qui accouchent d'un nourrisson viable (né après ≥24 semaines de gestation) parmi celles ayant obtenu une grossesse clinique.
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à partir de la date de réponse complète et se terminant à 2 ans ou au moment de la première naissance vivante (selon la première éventualité).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: XIAOJUN CHEN, PhD. MD., Shanghai 10th People's Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies utérines
- Maladies génitales, femme
- Tumeurs génitales, femme
- Tumeurs utérines
- Tumeurs de l'endomètre
- Hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Hormones de libération d'hormones hypophysaires
- Hormones hypothalamiques
- Hormones peptidiques
- Neuropeptides
- Peptides
- Acides aminés, peptides et protéines
- Oligopeptides
- Protéines de tissu nerveux
- Protéines
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Azoles
- Composés polycycliques
- Prégnades
- Grossesse
- Stéroïdes
- Composés à anneau fusionné
- Nitriles
- Grossenones
- Présceau
- Triazoles
- Médroxyprogestérone
- Hydroxyprogestérones
- Progestérone
- Megestrol
- Létrozole
- Acétate de mégestrol
- Acétate de médroxyprogestérone
- Hormone de libération de la gonadotrophine
- sinttilimab
- Spartalizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- 20250520
- SYYYRH2025010 (Autre subvention/numéro de financement: Shanghai Tenth People's Hospital)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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