Усовершенствование органосохраняющего лечения рака эндометрия на основе молекулярной классификации (FEMUS)

1. Исследовательский фон Рак эндометрия (РЭ) входит в число наиболее распространенных злокачественных новообразований женской репродуктивной системы, с глобально растущей заболеваемостью и заметной тенденцией к омоложению, что приводит к увеличению бремени болезни. Данные Национального института рака США указывают, что годовая заболеваемость РЭ за последнее десятилетие выросла на 1,5%, с особенно заметным ростом среди женщин моложе 50 лет. Ситуация в Китае не менее серьезна: в период с 2004 по 2017 год грубая заболеваемость РЭ выросла с 6,20 до 10,06 на 100 000 населения. В экономически развитых регионах, таких как Пекин, Шанхай и Тяньцзинь, РЭ стал наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием. Для китайских женщин моложе 40 лет грубая заболеваемость увеличилась на 68,20% (с 0,63 до 1,07 на 100 000 в сельской местности). Эта тенденция тесно связана с поздним деторождением, снижением рождаемости, ожирением и высокой распространенностью метаболических заболеваний, таких как диабет, что предсказывает непрерывный рост бремени, связанного с РЭ, в следующем десятилетии и подчеркивает острую необходимость системных стратегий профилактики и контроля.

Для молодых нерожавших пациенток с РЭ радикальная хирургия, хотя и является стандартным лечением, приводит к необратимой потере фертильности. Следовательно, фертильность-сохраняющее лечение (FST) стало основным подходом для балансирования контроля опухоли и репродуктивных потребностей. Однако FST для молодых пациенток с РЭ в настоящее время сталкивается с критическими узкими местами:

1. Узкие показания и ограниченные варианты лечения: Руководства, включая NCCN, ESGO и BGCS, ограничивают право на FST пациентами с высокодифференцированным (G1), стадией IA по FIGO 2009 (ограниченной эндометрием) заболеванием. В клинической практике высокодозные мощные прогестагены (медроксипрогестерона ацетат [MPA], мегестрола ацетат [MA] и левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система [LNG-IUS]) остаются основой, давая общий уровень полного ответа (CR) всего 70%-80%⁶.
2. Значительная вариабельность эффективности и выраженные побочные эффекты: Даже при модифицированной схеме нашей исследовательской группы "гистероскопическая резекция поражения в сочетании с высокодозными прогестагенами", которая повысила патологический уровень CR до 97% (средняя продолжительность лечения: 6,42±0,45 месяцев), примерно у 1/3 пациенток требуется более 9 месяцев лечения или они не достигают CR. Длительное лечение не только увеличивает риск повреждения эндометрия из-за повторных гистероскопических оценок и ухудшает функцию яичников (влияя на последующую беременность), но также повышает риск связанных с прогестагенами нежелательных явлений, таких как увеличение веса, дисфункция печени, тромбоз и рак молочной железы. Сопутствующие симптомы, включая головокружение, головную боль и желудочно-кишечные расстройства, дополнительно снижают качество жизни пациенток и приверженность лечению.
3. Отсутствие прецизионных протоколов, основанных на молекулярных подтипах: Система молекулярной классификации РЭ, предложенная The Cancer Genome Atlas (TCGA) в 2013 году (в настоящее время классифицируемая на подтипы POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP и p53abn), выявила значительные различия в биологических характеристиках и прогнозе между подтипами (подтип p53abn имеет наихудший прогноз и не подходит для FST; подтип POLEmut имеет лучший прогноз; подтипы MMRd/MSI-H и NSMP имеют промежуточный прогноз). Хотя молекулярное подтипирование было включено в международные руководства, такие как ESGO/ESTRO/ESP¹¹ и ESMO, для руководства лечением РЭ без сохранения фертильности, исследования персонализированных схем, специфичных для подтипов, прогнозирования неответчиков на лечение и альтернативных методов лечения в контексте FST остаются крайне недостаточными, не удовлетворяя клиническим потребностям в прецизионной медицине.

Достижения в исследованиях молекулярного подтипирования РЭ и накопление клинических данных по ингибиторам иммунных контрольных точек (ICI) предоставили новые возможности для решения этих узких мест:

• POLEmut РЭ демонстрирует высокую опухолевую мутационную нагрузку (TMB-H) и мощные иммунные ответы, что указывает на значительный потенциал для лечения ICI;
• Хотя MMRd/MSI-H РЭ показывает плохой ответ на прогестагены, ICI продемонстрировали благоприятную эффективность в случаях распространенного и локально распространенного рака;
• Как наиболее распространенный подтип, NSMP РЭ может получить пользу от оптимизации терапии прогестагенами через стратификацию на основе биомаркеров.

На этом фоне проведение проспективных клинических испытаний FST, основанного на молекулярных подтипах, для РЭ стало неотложным приоритетом для оптимизации стратегий FST, улучшения терапевтической эффективности и улучшения репродуктивных и онкологических исходов.

2. Исследовательская основа и дизайн протокола для каждого молекулярного подтипа

1. POLEmut РЭ POLEmut РЭ составляет приблизительно 10% всех случаев РЭ, характеризуется одной из 11 патогенных мутаций в экзонуклеазном домене POLE (пациенты с непатогенными мутациями имеют худший прогноз), TMB-H и плотными опухолеинфильтрирующими лимфоцитами (TILs) с высокой экспрессией PD-1. Клинически он демонстрирует отличный прогноз: исследование PORTEC-3 показало, что пациентки с высоким риском POLEmut РЭ достигли 5-летней выживаемости без рецидивов (RFS) 100% и 97% с химиотерапией и без нее соответственно (p=0,64) и 5-летней общей выживаемости (OS) приблизительно 98%. Система стадирования FIGO 2023 классифицирует все ограниченные маткой POLEmut РЭ как стадию IA (пациенты стадии II понижаются до стадии I для наблюдения), и испытание RAINBO POLEmut-BLUE в настоящее время исследует возможность деэскалации лечения для этого подтипа.

   В контексте FST гистероскопическая резекция поражения остается основным вмешательством, в то время как систематические исследования применения ICI отсутствуют - только отдельные ретроспективные исследования сообщали о резистентности к прогестагенам или прогрессировании/рецидиве заболевания у некоторых пациенток. Предварительные данные нашей команды показали, что все 14 пациенток с POLEmut РЭ, получавших FST (включая FIGO 2023 стадию IA2 G2, стадию IC G3 и случаи, нечувствительные к прогестагенам), достигли CR; дополнительные 6 пациенток с POLEmut РЭ, леченных ICI, также достигли CR.

   На основании этих данных это исследование предлагает монотерапию моноклональным антителом PD-1 для пациенток с POLEmut РЭ с сильным желанием сохранения фертильности, одновременно расширяя право на FST до стадии IA по FIGO 2023. Основными целями являются оценка эффективности FST, онкологических исходов и репродуктивных исходов ICI.

2. MMRd/MSI-H РЭ MMRd/MSI-H РЭ составляет 25%-33% всех случаев РЭ, характеризуется TMB-H (≥10 мутаций/Мб), плотными интратуморальными CD8+ T-клетками, третичными лимфоидными структурами и высокой экспрессией PD-1/PD-L1. Однако его уровень ответа на прогестагены значительно ниже, чем у NSMP РЭ, с более высокими показателями рецидивов (возможно, связанными с активацией путей, независимых от рецептора прогестерона). В настоящее время ICI одобрены для лечения предварительно леченного распространенного MMRd/MSI-H РЭ (частота объективного ответа: 39%-49,1%, с длительной эффективностью и управляемой токсичностью). Ранние клинические испытания дополнительно подтвердили их потенциал: в исследовании фазы II с участием резектабельных стадий I-III MMRd солидных опухолей (включая РЭ), 49 пациентов с MMRd локально распространенным раком прямой кишки достигли клинического CR после 6 месяцев неоадъювантной терапии ингибитором PD-1 (достарлимаб) и избежали операции; среди 54 пациентов с неректальными MMRd солидными опухолями 35 достигли клинического CR (33 избежали операции). Из 103 пациентов, завершивших лечение в обеих когортах, 84 достигли клинического CR (82 избежали операции), с 2-летней RFS 92% среди 117 пациентов и 95% нежелательных явлений, являющихся обратимыми 1-2 степени. В контексте, специфичном для РЭ, 12 из 15 пациенток с резектабельным стадиями I-III MMRd/MSI-H РЭ достигли клинического CR после 6 циклов ниволумаба (480 мг Q4W); 7 из этих пациенток избежали операции без рецидивов во время наблюдения (первый набор: февраль 2019 г.). Кроме того, в литературе сообщалось об успешной беременности у пациентки с синдромом Линча (ассоциированным с MMRd) после достижения CR с моноклональным антителом PD-1; предварительные данные нашей команды показали CR у всех 4 пациенток с синдромом Линча (включая рефрактерных к обычной терапии прогестагенами), леченных моноклональными антителами PD-1, что предполагает, что ICI могут превосходить прогестагены.

   Примечательно, что MMRd проявляет внутреннюю гетерогенность: на основе генетических механизмов он может быть классифицирован на подтип метилирования промотора MLH1 (более слабый ответ на иммунотерапию) и подтип мутации гена MMR (почти 100% уровень ответа на иммунотерапию у пациентов с герминальными мутациями, включая Линч-подобный и синдром Линча РЭ). Поэтому это исследование предлагает схему "ICI ± прогестаген" для пациенток с MMRd РЭ, проходящих FST: пациентки с подтвержденными герминальными или соматическими мутациями гена MMR будут получать монотерапию ICI, в то время как те с метилированием MLH1 будут получать ICI в сочетании с высокодозными мощными прогестагенами. Право на FST будет расширено до стадии II по FIGO 2023, с целями оценки эффективности схемы, онкологических/репродуктивных исходов и анализа различий в эффективности и потенциальных механизмов среди пациенток с MMRd с различным генетическим фоном.

3. NSMP РЭ Как наиболее распространенный подтип РЭ (32%-49% всех случаев), NSMP РЭ может быть стратифицирован на группы высокого и низкого риска на основе экспрессии ER. Подтип низкого риска, преимущественно ER-положительная эндометриоидная карцинома, представляет основную популяцию для FST, с высокодозными прогестагенами в качестве стандартной схемы. Ретроспективные исследования показали, что пациентки с NSMP РЭ, проходящие FST, достигли 6-месячного уровня CR и общего уровня CR (72%, 18/25), значительно выше, чем у ER/PR-положительных пациенток с MMRd (37,5%, 6/16) за тот же период, с более низкой частотой рецидивов (17,4% против 83,3%, p<0,05). Однако в клинической практике 70%-80% пациенток с ранним РЭ/атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) требуют 9-10 месяцев для достижения CR, и примерно 1/3 пациенток либо требуют более 9 месяцев лечения, либо остаются неответчиками. Предварительные исследования нашей команды выявили мутацию PTEN²⁷, мутацию SIGLEC10, инсулинорезистентность и ожирение как ключевые прогностические факторы нечувствительности к прогестагенам и установили модель прогнозирования чувствительности к прогестагенам.

Одновременно наша команда обнаружила, что пациентки с РЭ, нечувствительные/рефрактерные к прогестагенам, все еще могут достичь CR с помощью схемы "агонист гонадотропин-рилизинг гормона (GnRHa) в сочетании с ингибитором ароматазы (AI, в основном летрозол)". Эта схема ингибирует пролиферацию РЭ путем подавления продукции эстрогена в яичниках и периферических тканях: GnRHa подавляет функцию яичников и снижает уровень эстрогена в течение 14 дней после введения, в то время как летрозол блокирует активность ароматазы, чтобы ингибировать превращение андростендиона в эстрон/эстрадиол, что представляет собой механизм, отличный от прогестагенов. Клинические исследования подтвердили ее осуществимость: Чжан и др. сообщили о 100% уровне CR (продолжительность CR: 3-6 месяцев) у 6 молодых пациенток с ожирением и РЭ, леченных по этой схеме; Чжоу и др. достигли уровней CR 88,2% (15/17) при ранней эндометриоидной карциноме эндометрия (EEC) и 100% (12/12) у пациенток с АГЭ, используя "GnRHa в сочетании с LNG-IUS или летрозолом" (медиана продолжительности лечения: 18,7 месяцев); небольшое ретроспективное исследование показало, что пациентки с EEC/АГЭ, достигшие CR по этой схеме, имели значительно более длительную выживаемость без заболевания, чем те, кого лечили высокодозными прогестагенами (отношение рисков: 2,158; 95% ДИ: 0,948-4,913). Кроме того, эта схема избегает значительного увеличения веса, вызывает минимальную дисфункцию печени/почек и предотвращает нежелательные явления, такие как вагинальное кровотечение и рак молочной железы, тем самым улучшая приверженность пациенток лечению. Яичниковый защитный эффект GnRHa также может повысить частоту беременности после CR. Однако следует обращать внимание на осложнения, вызванные GnRHa, такие как "медицинская абляция яичников" (приливы, ночная потливость, остеопороз) и долгосрочные гипоэстрогенные эффекты AI на метаболизм костей, что требует тщательного наблюдения и своевременного вмешательства в исследовании.

На основании вышеизложенных данных это исследование предлагает стратифицированное прецизионное лечение, основанное на модели прогнозирования чувствительности к прогестагенам, для пациенток с NSMP РЭ низкого риска: пациентки, прогнозируемые как чувствительные к прогестагенам, будут получать классические высокодозные мощные прогестагены (MA/MPA), в то время как те, прогнозируемые как нечувствительные к прогестагенам, будут получать "GnRHa в сочетании с летрозолом".

3. Цели исследования

Оценить эффективность FST и репродуктивные исходы различных фертильность-сохраняющих схем, основанных на молекулярных подтипах РЭ. Как первое в мире проспективное многоцентровое зонтичное клиническое испытание, оптимизирующее протоколы FST РЭ на основе молекулярных характеристик, это исследование направлено на:

1. Разработку персонализированных схем FST для подтипов РЭ POLEmut, MMRd/MSI-H и NSMP, а именно "монотерапии ICI", "ICI ± прогестаген" и "стратифицированной терапии на основе чувствительности к прогестагенам", для оптимизации существующих стратегий FST;
2. Расширение права на FST до стадии IA по FIGO 2023 для POLEmut РЭ и стадии II по FIGO 2023 для MMRd/MSI-H РЭ, преодолевая ограничения текущих показаний;
3. Улучшение уровня CR при FST, сокращение продолжительности CR, снижение нежелательных явлений и улучшение репродуктивных и онкологических исходов пациенток;
4. Исследование и валидация предикторов эффективности FST и биомаркеров, связанных с прогнозом, для каждого подтипа, улучшение точности контроля риска заболевания и оценки прогноза, и предоставление высококачественных клинических доказательств для оптимизации протоколов FST РЭ.

4. Методы исследования Дизайн исследования: Проспективное, открытое, многоцентровое, зонтичное клиническое испытание Исследуемая популяция: Пациентки с ранней стадией рака эндометрия, требующие фертильность-сохраняющего лечения

Это нерандомизированное контролируемое, проспективное, многоцентровое, зонтичное клиническое испытание, реализующее стратифицированное управление на основе молекулярных подтипов:

1. Однорукавое интервенционное исследование POLEmut стадии II: Набор пациенток с РЭ с мутацией POLE стадии IA по FIGO 2023 для оценки уровня CR, продолжительности CR и репродуктивных исходов монотерапии ICI в FST с расширенными показаниями. Зачисленные пациентки будут получать монотерапию ICI.
2. Однорукавое интервенционное исследование MMRd стадии II: Стратификация пациенток на основе статуса метилирования MLH1/статуса мутации кодирующего гена MMR. Пациентки с мутациями кодирующего гена MMR (соматические/герминальные) будут получать монотерапию ICI; пациентки с MMRd с метилированием промотора MLH1 будут получать ICI в сочетании с высокодозными мощными прогестагенами (PD-1 + MPA/MA). Исследование оценит уровень CR, продолжительность CR и репродуктивные исходы FST с расширенными показаниями.
3. Двурукавое интервенционное исследование NSMP стадии III: На основе модели прогнозирования, пациентки, чувствительные к прогестагенам, будут получать высокодозные мощные прогестагены (MA/MPA); пациентки, нечувствительные к прогестагенам, будут получать "GnRHa в сочетании с летрозолом". Исследование оценит эффективность FST и репродуктивные исходы, одновременно дополнительно валидируя прогностическую ценность модели.
4. Исключение из FST: NSMP РЭ с негативностью ER и/или позитивностью L1CAM (≥10%) или p53abn рак эндометрия.