Doskonalenie leczenia oszczędzającego płodność w raku endometrium w oparciu o klasyfikację molekularną (FEMUS)

1. Tło badań Rak endometrium (EC) należy do najczęstszych nowotworów złośliwych żeńskiego układu rozrodczego, z rosnącą na całym świecie zachorowalnością i wyraźną tendencją do młodszego wieku zachorowania, co prowadzi do rosnącego obciążenia chorobą. Dane z amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka wskazują, że roczna zachorowalność na EC wzrosła o 1,5% w ciągu ostatniej dekady, ze szczególnie wyraźnym wzrostem wśród kobiet poniżej 50. roku życia. Sytuacja w Chinach jest równie poważna: w latach 2004–2017 surowa zachorowalność na EC wzrosła z 6,20 do 10,06 na 100 000 mieszkańców. W regionach gospodarczo rozwiniętych, takich jak Pekin, Szanghaj i Tianjin, EC stał się najczęstszym nowotworem ginekologicznym. W przypadku Chinek poniżej 40. roku życia surowa zachorowalność wzrosła o 68,20% (z 0,63 do 1,07 na 100 000 na obszarach wiejskich). Ta tendencja jest ściśle związana z opóźnionym macierzyństwem, zmniejszoną liczbą urodzeń, otyłością i wysoką częstością występowania chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca, co przewiduje ciągły wzrost obciążenia związanego z EC w ciągu następnej dekady i podkreśla pilną potrzebę systematycznych strategii zapobiegania i kontroli.

Dla młodych nieródek z EC radykalna operacja – choć standardowe leczenie – powoduje nieodwracalną utratę płodności. W związku z tym leczenie oszczędzające płodność (FST) stało się kluczowym podejściem do równoważenia kontroli nowotworu i potrzeb reprodukcyjnych. Jednak FST dla młodych pacjentek z EC obecnie napotyka krytyczne wąskie gardła:

1. Wąskie wskazania i ograniczone opcje leczenia: Wytyczne, w tym NCCN, ESGO i BGCS, ograniczają kwalifikowalność do FST do pacjentek z dobrze zróżnicowaną (G1) chorobą w stopniu IA według FIGO 2009 (ograniczoną do endometrium). Klinicznie, wysokie dawki silnych progestagenów (octan medroksyprogesteronu [MPA], octan megestrolu [MA] i wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel [LNG-IUS]) pozostają podstawą, dając ogólną całkowitą odpowiedź (CR) na poziomie zaledwie 70%–80%⁶.
2. Znaczna zmienność skuteczności i wyraźne działania niepożądane: Nawet przy zmodyfikowanym schemacie naszego zespołu badawczego „resekcja zmian histeroskopowych w połączeniu z wysokimi dawkami progestagenów” – który podniósł patologiczną stopę CR do 97% (średni czas leczenia: 6,42±0,45 miesięcy) – około ⅓ pacjentek wymaga ponad 9 miesięcy leczenia lub nie osiąga CR. Przedłużone leczenie nie tylko zwiększa ryzyko uszkodzenia endometrium z powodu powtarzanych ocen histeroskopowych i upośledza funkcję jajników (wpływając na późniejszą ciążę), ale także podnosi ryzyko działań niepożądanych związanych z progestagenami, takich jak przyrost masy ciała, zaburzenia czynności wątroby, zakrzepica i rak piersi. Współistniejące objawy, w tym zawroty głowy, ból głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, dodatkowo obniżają jakość życia pacjentek i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.
3. Brak protokołów precyzyjnych opartych na podtypach molekularnych: System klasyfikacji molekularnej EC zaproponowany przez The Cancer Genome Atlas (TCGA) w 2013 roku (obecnie kategoryzowany na podtypy POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP i p53abn) ujawnił istotne różnice w cechach biologicznych i rokowaniu między podtypami (podtyp p53abn ma najgorsze rokowanie i nie nadaje się do FST; podtyp POLEmut ma najlepsze rokowanie; podtypy MMRd/MSI-H i NSMP mają pośrednie rokowanie). Podczas gdy subtypowanie molekularne zostało włączone do międzynarodowych wytycznych, takich jak ESGO/ESTRO/ESP¹¹ i ESMO, w celu kierowania leczeniem EC nieoszczędzającym płodności, badania nad spersonalizowanymi schematami specyficznymi dla podtypów, przewidywaniem braku odpowiedzi na leczenie i terapiami alternatywnymi w kontekście FST pozostają poważnie niewystarczające, nie spełniając klinicznych wymagań medycyny precyzyjnej.

Postępy w badaniach nad subtypowaniem molekularnym EC i gromadzone dowody kliniczne dotyczące inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) stworzyły nowe możliwości rozwiązania tych wąskich gardeł:

• EC POLEmut wykazuje wysokie obciążenie mutacyjne guza (TMB-H) i silne odpowiedzi immunologiczne, wskazując na znaczący potencjał leczenia ICI;
• Chociaż EC MMRd/MSI-H wykazuje słabą odpowiedź na progestageny, ICI wykazały korzystną skuteczność w zaawansowanych i miejscowo zaawansowanych przypadkach;
• Jako najczęstszy podtyp, EC NSMP może skorzystać z optymalizacji terapii progestagenami poprzez stratyfikację opartą na biomarkerach.

Na tym tle przeprowadzenie prospektywnych badań klinicznych FST dla EC ukierunkowanego na podtypy molekularne stało się pilnym priorytetem w celu optymalizacji strategii FST, poprawy skuteczności terapeutycznej oraz poprawy wyników reprodukcyjnych i onkologicznych.

2 Podstawa badawcza i projekt protokołu dla każdego podtypu molekularnego

1. EC POLEmut EC POLEmut stanowi około 10% wszystkich przypadków EC, charakteryzując się jedną z 11 patogennych mutacji w domenie egzonukleazy POLE (pacjenci z niepatogennymi mutacjami mają gorsze rokowanie), TMB-H oraz gęstymi naciekającymi guz limfocytami (TILs) z wysoką ekspresją PD-1. Klinicznie wykazuje doskonałe rokowanie: badanie PORTEC-3 wykazało, że pacjenci z wysokim ryzykiem EC POLEmut osiągnęli 5-letnie przeżycie wolne od nawrotu (RFS) na poziomie odpowiednio 100% i 97% z chemioterapią i bez niej (p=0,64) oraz 5-letnie przeżycie całkowite (OS) na poziomie około 98%. System klasyfikacji FIGO 2023 klasyfikuje wszystkie EC POLEmut ograniczone do macicy jako stopień IA (pacjenci w stopniu II są obniżani do stopnia I w celu obserwacji), a badanie RAINBO POLEmut-BLUE obecnie bada możliwość deeskalacji leczenia dla tego podtypu.

   W kontekście FST, resekcja zmian histeroskopowych pozostaje główną interwencją, podczas gdy brakuje systematycznych badań nad zastosowaniem ICI – tylko pojedyncze retrospektywne badania zgłosiły oporność na progestageny lub progresję/nawrót choroby u niektórych pacjentów. Wstępne dane z naszego zespołu wykazały, że wszystkie 14 pacjentek z EC POLEmut otrzymujących FST (w tym stopień IA2 G2 według FIGO 2023, stopień IC G3 i przypadki niewrażliwe na progestageny) osiągnęły CR; dodatkowe 6 pacjentek z EC POLEmut leczonych ICI również osiągnęło CR.

   Na podstawie tych dowodów, to badanie proponuje monoterapię przeciwciałem monoklonalnym PD-1 dla pacjentek z EC POLEmut z silnym zapotrzebowaniem na zachowanie płodności, jednocześnie rozszerzając kwalifikowalność do FST na stopień IA według FIGO 2023. Głównymi celami są ocena skuteczności FST, wyników onkologicznych i reprodukcyjnych ICI.

2. EC MMRd/MSI-H EC MMRd/MSI-H stanowi 25%–33% wszystkich przypadków EC, charakteryzując się TMB-H (≥10 mutacji/Mb), gęstymi wewnątrzguza komórkami T CD8+, trzeciorzędowymi strukturami limfoidalnymi oraz wysoką ekspresją PD-1/PD-L1. Jednak jego wskaźnik odpowiedzi na progestageny jest znacząco niższy niż w przypadku EC NSMP, z wyższymi wskaźnikami nawrotów (prawdopodobnie związanymi z aktywacją szlaków niezależnych od receptora progesteronowego). Obecnie ICI są zatwierdzone do leczenia wcześniej leczonego zaawansowanego EC MMRd/MSI-H (wskaźnik odpowiedzi obiektywnej: 39%–49,1%, z trwałą skutecznością i możliwą do opanowania toksycznością). Badania kliniczne we wczesnych fazach dodatkowo potwierdziły ich potencjał: w badaniu fazy II obejmującym resekcyjne guzy lite MMRd w stopniu I–III (w tym EC), 49 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy MMRd osiągnęło kliniczne CR po 6 miesiącach terapii neoadiuwantowej inhibitorem PD-1 (dostarlimab) i uniknęło operacji; wśród 54 pacjentów z guzami litymi MMRd niebędącymi rakiem odbytnicy, 35 osiągnęło kliniczne CR (33 uniknęło operacji). Spośród 103 pacjentów, którzy ukończyli leczenie w obu kohortach, 84 osiągnęło kliniczne CR (82 uniknęło operacji), z 2-letnim wskaźnikiem RFS na poziomie 92% wśród 117 pacjentów i 95% zdarzeń niepożądanych będących odwracalnymi stopnia 1–2. W specyficznym kontekście EC, 12 z 15 pacjentów z resekcyjnym EC MMRd/MSI-H w stopniu I–III osiągnęło kliniczne CR po 6 cyklach niwolumabu (480mg Q4W); 7 z tych pacjentów uniknęło operacji bez nawrotu podczas obserwacji (pierwsza rekrutacja: luty 2019). Dodatkowo, literatura donosi o udanej ciąży u pacjentki z zespołem Lyncha (związanym z MMRd) po osiągnięciu CR z przeciwciałem monoklonalnym PD-1; wstępne dane naszego zespołu wykazały CR u wszystkich 4 pacjentek z zespołem Lyncha (w tym opornych na konwencjonalną terapię progestagenami) leczonych przeciwciałami monoklonalnymi PD-1, sugerując, że ICI mogą przewyższać progestageny.

   Warto zauważyć, że MMRd wykazuje wewnętrzną heterogenność: na podstawie mechanizmów genetycznych można go sklasyfikować na podtyp metylacji promotora MLH1 (słabsza odpowiedź na immunoterapię) i podtyp mutacji genu MMR (prawie 100% wskaźnik odpowiedzi na immunoterapię u pacjentów z mutacjami germinalnymi, w tym EC Lyncha i Lyncha-podobnego). Dlatego to badanie proponuje schemat „ICI ± progestagen” dla pacjentów z EC MMRd poddawanych FST: pacjenci z potwierdzonymi mutacjami genu MMR germinalnymi lub somatycznymi otrzymają monoterapię ICI, podczas gdy ci z metylacją MLH1 otrzymają ICI w połączeniu z wysokimi dawkami silnych progestagenów. Kwalifikowalność do FST zostanie rozszerzona na stopień II według FIGO 2023, z celami oceny skuteczności schematu, wyników onkologicznych/reprodukcyjnych oraz analizy różnic w skuteczności i potencjalnych mechanizmów wśród pacjentów MMRd z różnymi tłem genetycznym.

3. EC NSMP Jako najczęstszy podtyp EC (32%–49% wszystkich przypadków), EC NSMP można podzielić na grupy wysokiego i niskiego ryzyka na podstawie ekspresji ER. Podtyp niskiego ryzyka, głównie ER-dodatni rak endometrioidalny, stanowi główną populację dla FST, z wysokimi dawkami progestagenów jako standardowym schematem. Badania retrospektywne wykazały, że pacjenci z EC NSMP poddawani FST osiągnęli 6-miesięczny wskaźnik CR i ogólny wskaźnik CR (72%, 18/25) znacząco wyższy niż pacjenci ER/PR-dodatni MMRd (37,5%, 6/16) w tym samym okresie, z niższym wskaźnikiem nawrotów (17,4% vs. 83,3%, p<0,05). Jednak klinicznie, 70%–80% pacjentów z wczesnym EC/atypowym rozrostem endometrium (AEH) wymaga 9–10 miesięcy, aby osiągnąć CR, a około ⅓ pacjentów albo wymaga ponad 9 miesięcy leczenia, albo pozostaje bez odpowiedzi. Wstępne badania naszego zespołu zidentyfikowały mutację PTEN²⁷, mutację SIGLEC10, insulinooporność i otyłość jako kluczowe czynniki predykcyjne niewrażliwości na progestageny oraz opracowały model predykcyjny wrażliwości na progestageny.

Jednocześnie nasz zespół odkrył, że pacjenci z EC niewrażliwym/opornym na progestageny mogą nadal osiągnąć CR za pomocą schematu „agonista hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHa) w połączeniu z inhibitorem aromatazy (AI, głównie letrozolem)”. Ten schemat hamuje proliferację EC poprzez tłumienie produkcji estrogenu w jajnikach i tkankach obwodowych: GnRHa hamuje funkcję jajników i obniża poziom estrogenu w ciągu 14 dni od podania, podczas gdy letrozol blokuje aktywność aromatazy, hamując konwersję androstendionu do estronu/estradiolu – reprezentując mechanizm odmienny od progestagenów. Badania kliniczne potwierdziły jego wykonalność: Zhang i wsp. zgłosili 100% wskaźnik CR (czas trwania CR: 3–6 miesięcy) u 6 młodych otyłych pacjentek z EC leczonych tym schematem; Zhou i wsp. osiągnęli wskaźniki CR na poziomie 88,2% (15/17) we wczesnym raku endometrioidalnym (EEC) i 100% (12/12) u pacjentów z AEH przy użyciu „GnRHa w połączeniu z LNG-IUS lub letrozolem” (mediana czasu leczenia: 18,7 miesięcy); małe retrospektywne badanie wykazało, że pacjenci z EEC/AEH osiągający CR tym schematem mieli znacząco dłuższe przeżycie wolne od choroby niż ci leczeni wysokimi dawkami progestagenów (iloraz hazardu: 2,158; 95% CI: 0,948–4,913). Dodatkowo, ten schemat unika znaczącego przyrostu masy ciała, powoduje minimalne zaburzenia czynności wątroby/nerek oraz zapobiega zdarzeniom niepożądanym, takim jak krwawienie z pochwy i rak piersi, poprawiając tym samym przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Ochronny wpływ GnRHa na jajniki może również zwiększyć wskaźniki ciąż po CR. Jednak należy zwrócić uwagę na powikłania indukowane przez GnRHa „medycznej ablacji jajników” (uderzenia gorąca, nocne poty, osteoporoza) oraz długoterminowe hipoestrogenne efekty AI na metabolizm kości, które wymagają ścisłej obserwacji i terminowej interwencji w badaniu.

Na podstawie powyższych dowodów, to badanie proponuje stratyfikowane precyzyjne leczenie oparte na modelu predykcyjnym wrażliwości na progestageny dla pacjentów z EC NSMP niskiego ryzyka: pacjenci przewidywani jako wrażliwi na progestageny otrzymają klasyczne wysokie dawki silnych progestagenów (MA/MPA), podczas gdy ci przewidywani jako niewrażliwi na progestageny otrzymają „GnRHa w połączeniu z letrozolem”.

3 Cele badawcze

Ocenić skuteczność FST i wyniki reprodukcyjne różnych schematów oszczędzających płodność opartych na podtypach molekularnych EC. Jako pierwsze na świecie prospektywne wieloośrodkowe badanie parasolowe optymalizujące protokoły FST dla EC oparte na cechach molekularnych, to badanie ma na celu:

1. Opracowanie spersonalizowanych schematów FST dla podtypów EC POLEmut, MMRd/MSI-H i NSMP – mianowicie „monoterapii ICI”, „ICI ± progestagen” i „terapii stratyfikowanej wrażliwością na progestageny” – w celu optymalizacji istniejących strategii FST;
2. Rozszerzenie kwalifikowalności do FST na stopień IA według FIGO 2023 dla EC POLEmut i stopień II według FIGO 2023 dla EC MMRd/MSI-H, przełamując ograniczenia obecnych wskazań;
3. Poprawę wskaźnika CR w FST, skrócenie czasu do CR, zmniejszenie zdarzeń niepożądanych oraz poprawę wyników reprodukcyjnych i onkologicznych pacjentów;
4. Zbadanie i walidację predyktorów skuteczności FST i biomarkerów związanych z rokowaniem dla każdego podtypu, poprawę dokładności kontroli ryzyka choroby i oceny rokowania oraz dostarczenie wysokiej jakości dowodów klinicznych dla optymalizacji protokołów FST dla EC.

4 Metody badawcze Projekt badania: Prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe badanie parasolowe Populacja badana: Pacjenci z wczesnym rakiem endometrium wymagający leczenia oszczędzającego płodność

Jest to nierandomizowane kontrolowane, prospektywne, wieloośrodkowe badanie parasolowe wdrażające zarządzanie stratyfikowane na podstawie podtypów molekularnych:

1. Jednoramienne badanie interwencyjne stopnia II POLEmut: Rekrutacja pacjentów z rakiem endometrium z mutacją POLE w stopniu IA według FIGO 2023 w celu oceny wskaźnika CR, czasu do CR i wyników reprodukcyjnych monoterapii ICI w FST z rozszerzonymi wskazaniami. Zrekrutowani pacjenci otrzymają monoterapię ICI.
2. Jednoramienne badanie interwencyjne stopnia II MMRd: Stratyfikacja pacjentów na podstawie statusu metylacji MLH1/statusu mutacji genu kodującego MMR. Pacjenci z mutacjami genu kodującego MMR (somatycznymi/germinalnymi) otrzymają monoterapię ICI; pacjenci MMRd z metylacją promotora MLH1 otrzymają ICI w połączeniu z wysokimi dawkami silnych progestagenów (PD-1 + MPA/MA). Badanie oceni wskaźnik CR, czas do CR i wyniki reprodukcyjne FST z rozszerzonymi wskazaniami.
3. Dwuramienne badanie interwencyjne stopnia III NSMP: Na podstawie modelu predykcyjnego, pacjenci wrażliwi na progestageny otrzymają wysokie dawki silnych progestagenów (MA/MPA); pacjenci niewrażliwi na progestageny otrzymają „GnRHa w połączeniu z letrozolem”. Badanie oceni skuteczność FST i wyniki reprodukcyjne, jednocześnie dalej walidując wartość predykcyjną modelu.
4. Wykluczenie z FST: EC NSMP z ujemnym ER i/lub dodatnim L1CAM (≥10%) lub rak endometrium p53abn.