Refinamiento del Tratamiento Conservador de la Fertilidad en el Carcinoma Endometrial Basado en la Clasificación Molecular (FEMUS)

1. Antecedentes de investigación El carcinoma endometrial (CE) se encuentra entre las neoplasias malignas más prevalentes del sistema reproductor femenino, con una incidencia global creciente y una tendencia notable hacia una edad de inicio más temprana, lo que conlleva una carga de enfermedad cada vez mayor. Los datos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. indican que la incidencia anual de CE ha aumentado un 1,5% en la última década, con un aumento particularmente destacado entre mujeres menores de 50 años. La situación es igualmente grave en China: entre 2004 y 2017, la incidencia bruta de CE aumentó de 6,20 a 10,06 por cada 100.000 habitantes. En regiones económicamente desarrolladas como Beijing, Shanghái y Tianjin, el CE se ha convertido en la neoplasia maligna ginecológica más común. Para las mujeres chinas menores de 40 años, la incidencia bruta aumentó un 68,20% (de 0,63 a 1,07 por cada 100.000 en zonas rurales). Esta tendencia está estrechamente asociada con la maternidad tardía, la reducción de la paridad, la obesidad y la alta prevalencia de enfermedades metabólicas como la diabetes, lo que predice un aumento continuo de la carga relacionada con el CE en la próxima década y subraya la necesidad urgente de estrategias sistemáticas de prevención y control.

Para las pacientes jóvenes con CE nulíparas, la cirugía radical—aunque es el tratamiento estándar—resulta en una pérdida irreversible de la fertilidad. En consecuencia, el tratamiento conservador de la fertilidad (TCF) ha surgido como el enfoque central para equilibrar el control tumoral y las necesidades reproductivas. Sin embargo, el TCF para pacientes jóvenes con CE enfrenta actualmente cuellos de botella críticos:

1. Indicaciones estrechas y opciones de tratamiento limitadas: Las guías, incluidas las de NCCN, ESGO y BGCS, restringen la elegibilidad para TCF a pacientes con enfermedad bien diferenciada (G1), estadio IA de FIGO 2009 (limitada al endometrio). Clínicamente, los progestágenos potentes en dosis altas (acetato de medroxiprogesterona [MPA], acetato de megestrol [MA] y el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel [SIU-LNG]) siguen siendo el pilar, con una tasa global de respuesta completa (RC) de solo el 70%-80%.
2. Variabilidad significativa en la eficacia y efectos adversos prominentes: Incluso con el régimen modificado de nuestro equipo de investigación de "resección de la lesión histeroscópica combinada con progestágenos en dosis altas"—que elevó la tasa de RC patológica al 97% (duración media del tratamiento: 6,42±0,45 meses)—aproximadamente 1/3 de las pacientes requieren más de 9 meses de tratamiento o no logran la RC. El tratamiento prolongado no solo aumenta el riesgo de daño endometrial debido a evaluaciones histeroscópicas repetidas y deteriora la función ovárica (afectando el embarazo posterior), sino que también eleva el riesgo de eventos adversos relacionados con progestágenos como aumento de peso, disfunción hepática, trombosis y cáncer de mama. Los síntomas concurrentes, incluidos mareos, cefalea y trastornos gastrointestinales, reducen aún más la calidad de vida y la adherencia al tratamiento de las pacientes.
3. Falta de protocolos de precisión guiados por subtipos moleculares: El sistema de clasificación molecular del CE propuesto por The Cancer Genome Atlas (TCGA) en 2013 (actualmente categorizado en subtipos POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP y p53abn) ha revelado diferencias significativas en las características biológicas y el pronóstico entre subtipos (el subtipo p53abn tiene el peor pronóstico y no es adecuado para TCF; el subtipo POLEmut tiene el mejor pronóstico; los subtipos MMRd/MSI-H y NSMP tienen un pronóstico intermedio). Si bien la subtipificación molecular se ha incorporado a guías internacionales como ESGO/ESTRO/ESP y ESMO para guiar el manejo del CE no conservador de la fertilidad, la investigación sobre regímenes personalizados específicos por subtipo, la predicción de no respondedores al tratamiento y las terapias alternativas en el contexto del TCF sigue siendo gravemente insuficiente, sin satisfacer las demandas clínicas de medicina de precisión.

Los avances en la investigación de subtipificación molecular del CE y la evidencia clínica acumulada para los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han brindado nuevas oportunidades para abordar estos cuellos de botella:

• El CE POLEmut exhibe una alta carga mutacional tumoral (TMB-H) y respuestas inmunitarias robustas, lo que indica un potencial significativo para el tratamiento con ICI;
• Aunque el CE MMRd/MSI-H muestra una respuesta deficiente a los progestágenos, los ICI han demostrado una eficacia favorable en casos avanzados y localmente avanzados;
• Como el subtipo más común, el CE NSMP puede beneficiarse de la optimización de la terapia con progestágenos mediante estratificación basada en biomarcadores.

En este contexto, realizar ensayos clínicos prospectivos de TCF guiado por subtipos moleculares para el CE se ha convertido en una prioridad urgente para optimizar las estrategias de TCF, mejorar la eficacia terapéutica y mejorar los resultados reproductivos y oncológicos.

2 Base de investigación y diseño del protocolo para cada subtipo molecular

1. CE POLEmut El CE POLEmut representa aproximadamente el 10% de todos los casos de CE, caracterizado por una de las 11 mutaciones patogénicas en el dominio exonucleasa de POLE (los pacientes con mutaciones no patogénicas tienen un peor pronóstico), TMB-H y linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) densos con alta expresión de PD-1. Clínicamente, exhibe un excelente pronóstico: el estudio PORTEC-3 mostró que los pacientes de CE POLEmut de alto riesgo lograron tasas de supervivencia libre de recurrencia (SLR) a 5 años del 100% y 97% con y sin quimioterapia, respectivamente (p=0,64), y una tasa de supervivencia global (SG) a 5 años de aproximadamente el 98%. El sistema de estadificación FIGO 2023 clasifica todo el CE POLEmut confinado al útero como Estadio IA (los pacientes en Estadio II se reclasifican a Estadio I para vigilancia), y el ensayo RAINBO POLEmut-BLUE está explorando actualmente la viabilidad de la desintensificación del tratamiento para este subtipo.

   En el contexto del TCF, la resección de la lesión histeroscópica sigue siendo la intervención principal, mientras que falta investigación sistemática sobre la aplicación de ICI—solo estudios retrospectivos aislados han informado resistencia a progestágenos o progresión/recurrencia de la enfermedad en algunos pacientes. Los datos preliminares de nuestro equipo mostraron que los 14 pacientes con CE POLEmut que recibieron TCF (incluidos casos FIGO 2023 Estadio IA2 G2, Estadio IC G3 e insensibles a progestágenos) lograron RC; 6 pacientes adicionales con CE POLEmut tratados con ICI también alcanzaron RC.

   Con base en esta evidencia, este estudio propone monoterapia con anticuerpo monoclonal anti-PD-1 para pacientes con CE POLEmut con fuertes demandas de preservación de la fertilidad, mientras amplía la elegibilidad para TCF a FIGO 2023 Estadio IA. Los objetivos principales son evaluar la eficacia del TCF, los resultados oncológicos y los resultados reproductivos de los ICI.

2. CE MMRd/MSI-H El CE MMRd/MSI-H constituye el 25%-33% de todos los casos de CE, presentando TMB-H (≥10 mutaciones/Mb), células T CD8+ intratumorales densas, estructuras linfoides terciarias y alta expresión de PD-1/PD-L1. Sin embargo, su tasa de respuesta a progestágenos es significativamente menor que la del CE NSMP, con tasas de recurrencia más altas (posiblemente asociadas con la activación de vías independientes del receptor de progesterona). Actualmente, los ICI están aprobados para el tratamiento del CE MMRd/MSI-H avanzado pretratado (tasa de respuesta objetiva: 39%-49,1%, con eficacia duradera y toxicidad manejable). Los ensayos clínicos en fases tempranas han confirmado aún más su potencial: en un ensayo de Fase II que involucró tumores sólidos MMRd resecables en Estadio I-III (incluido CE), 49 pacientes con cáncer rectal localmente avanzado MMRd lograron RC clínica después de 6 meses de terapia neoadyuvante con inhibidor de PD-1 (dostarlimab) y evitaron la cirugía; entre 54 pacientes con tumores sólidos MMRd no rectales, 35 lograron RC clínica (33 evitaron cirugía). De 103 pacientes que completaron el tratamiento en ambas cohortes, 84 lograron RC clínica (82 evitaron cirugía), con una tasa de SLR a 2 años del 92% entre 117 pacientes y el 95% de los eventos adversos siendo reversibles de Grado 1-2. En el contexto específico del CE, 12 de 15 pacientes con CE MMRd/MSI-H resecable en Estadio I-III lograron RC clínica después de 6 ciclos de nivolumab (480mg Q4W); 7 de estos pacientes evitaron la cirugía sin recurrencia durante el seguimiento (primer reclutamiento: febrero de 2019). Además, la literatura ha reportado embarazo exitoso en una paciente con síndrome de Lynch (asociado a MMRd) después de lograr RC con anticuerpo monoclonal anti-PD-1; los datos preliminares de nuestro equipo mostraron RC en los 4 pacientes con síndrome de Lynch (incluidos aquellos refractarios a la terapia convencional con progestágenos) tratados con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, sugiriendo que los ICI pueden superar a los progestágenos.

   Notablemente, MMRd exhibe heterogeneidad interna: según los mecanismos genéticos, puede clasificarse en subtipo de metilación del promotor de MLH1 (respuesta más pobre a la inmunoterapia) y subtipo de mutación del gen MMR (tasa de respuesta a inmunoterapia cercana al 100% en pacientes con mutaciones en línea germinal, incluyendo CE tipo Lynch y similares). Por lo tanto, este estudio propone un régimen "ICI ± progestágeno" para pacientes con CE MMRd sometidas a TCF: los pacientes con mutaciones en el gen MMR confirmadas (en línea germinal o somática) recibirán monoterapia con ICI, mientras que aquellos con metilación de MLH1 recibirán ICI combinado con progestágenos potentes en dosis altas. La elegibilidad para TCF se ampliará a FIGO 2023 Estadio II, con objetivos de evaluar la eficacia del régimen, los resultados oncológicos/reproductivos, y analizar las diferencias de eficacia y los mecanismos potenciales entre pacientes MMRd con distintos antecedentes genéticos.

3. CE NSMP Como el subtipo más común de CE (32%-49% de todos los casos), el CE NSMP puede estratificarse en grupos de alto y bajo riesgo según la expresión de RE. El subtipo de bajo riesgo, predominantemente carcinoma endometrioide RE-positivo, representa la principal población para TCF, con progestágenos en dosis altas como régimen estándar. Estudios retrospectivos mostraron que los pacientes con CE NSMP sometidos a TCF lograron una tasa de RC a 6 meses y una tasa de RC global (72%, 18/25) significativamente mayor que los pacientes MMRd RE/PR-positivos (37,5%, 6/16) en el mismo período, con una tasa de recurrencia más baja (17,4% vs. 83,3%, p<0,05). Sin embargo, clínicamente, el 70%-80% de los pacientes con CE temprano/hiperplasia endometrial atípica (HEA) requieren 9-10 meses para lograr RC, y aproximadamente 1/3 de los pacientes requieren más de 9 meses de tratamiento o permanecen sin respuesta. La investigación preliminar de nuestro equipo ha identificado la mutación de PTEN, la mutación de SIGLEC10, la resistencia a la insulina y la obesidad como factores predictivos clave para la insensibilidad a progestágenos, y ha establecido un modelo de predicción de sensibilidad a progestágenos.

Simultáneamente, nuestro equipo descubrió que los pacientes con CE insensibles/refractarios a progestágenos aún pueden lograr RC con el régimen "agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) combinado con inhibidor de la aromatasa (IA, principalmente letrozol)". Este régimen inhibe la proliferación del CE al suprimir la producción de estrógeno en los ovarios y tejidos periféricos: GnRHa inhibe la función ovárica y reduce los niveles de estrógeno dentro de los 14 días de administración, mientras que el letrozol bloquea la actividad de la aromatasa para inhibir la conversión de androstenediona a estrona/estradiol—representando un mecanismo distinto al de los progestágenos. Estudios clínicos han verificado su viabilidad: Zhang et al. reportaron una tasa de RC del 100% (duración de la RC: 3-6 meses) en 6 pacientes jóvenes con CE obeso tratadas con este régimen; Zhou et al. lograron tasas de RC del 88,2% (15/17) en CE endometrioide temprano (CEE) y 100% (12/12) en pacientes con HEA utilizando "GnRHa combinado con SIU-LNG o letrozol" (duración media del tratamiento: 18,7 meses); un pequeño estudio retrospectivo mostró que los pacientes con CEE/HEA que lograron RC con este régimen tuvieron una supervivencia libre de enfermedad significativamente más larga que aquellos tratados con progestágenos en dosis altas (razón de riesgo: 2,158; IC 95%: 0,948-4,913). Además, este régimen evita un aumento de peso significativo, causa disfunción hepática/renal mínima y previene eventos adversos como sangrado vaginal y cáncer de mama, mejorando así la adherencia del paciente. El efecto protector ovárico de GnRHa también puede mejorar las tasas de embarazo después de la RC. Sin embargo, se debe prestar atención a las complicaciones de la "ablación ovárica médica" inducida por GnRHa (sofocos, sudores nocturnos, osteoporosis) y los efectos hipoestrogénicos a largo plazo de los IA sobre el metabolismo óseo, que requieren seguimiento estrecho e intervención oportuna en el estudio.

Con base en la evidencia anterior, este estudio propone tratamiento de precisión estratificado guiado por el modelo de predicción de sensibilidad a progestágenos para pacientes con CE NSMP de bajo riesgo: los pacientes predichos como sensibles a progestágenos recibirán progestágenos potentes clásicos en dosis altas (MA/MPA), mientras que los predichos como insensibles a progestágenos recibirán "GnRHa combinado con letrozol".

3 Objetivos de investigación

Evaluar la eficacia del TCF y los resultados reproductivos de diferentes regímenes conservadores de la fertilidad basados en subtipos moleculares del CE. Como el primer ensayo clínico prospectivo multicéntrico tipo paraguas del mundo que optimiza protocolos de TCF para CE basados en características moleculares, este estudio tiene como objetivo:

1. Desarrollar regímenes de TCF personalizados para subtipos de CE POLEmut, MMRd/MSI-H y NSMP—a saber, "monoterapia con ICI", "ICI ± progestágeno" y "terapia estratificada por sensibilidad a progestágenos"—para optimizar las estrategias de TCF existentes;
2. Ampliar la elegibilidad para TCF a FIGO 2023 Estadio IA para CE POLEmut y FIGO 2023 Estadio II para CE MMRd/MSI-H, rompiendo las limitaciones de las indicaciones actuales;
3. Mejorar la tasa de RC del TCF, acortar la duración de la RC, reducir eventos adversos y mejorar los resultados reproductivos y oncológicos de las pacientes;
4. Explorar y validar predictores de eficacia del TCF y biomarcadores relacionados con el pronóstico para cada subtipo, mejorar la precisión del control del riesgo de enfermedad y la evaluación del pronóstico, y proporcionar evidencia clínica de alta calidad para optimizar los protocolos de TCF para CE.

4 Métodos de investigación Diseño del estudio: Ensayo clínico prospectivo, abierto, multicéntrico, tipo paraguas Población de estudio: Pacientes con carcinoma endometrial en estadio temprano que requieren tratamiento conservador de la fertilidad

Este es un ensayo clínico no aleatorizado controlado, prospectivo, multicéntrico, tipo paraguas que implementa manejo estratificado basado en subtipos moleculares:

1. Estudio de intervención de brazo único Estadio II para POLEmut: Incluir pacientes con carcinoma endometrial POLE-mutante FIGO 2023 Estadio IA para evaluar la tasa de RC, duración de la RC y resultados reproductivos de la monoterapia con ICI en TCF con indicaciones ampliadas. Los pacientes inscritos recibirán monoterapia con ICI.
2. Estudio de intervención de brazo único Estadio II para MMRd: Estratificar pacientes según el estado de metilación de MLH1/estado de mutación del gen codificante de MMR. Los pacientes con mutaciones en el gen codificante de MMR (somáticas/en línea germinal) recibirán monoterapia con ICI; los pacientes MMRd con metilación del promotor de MLH1 recibirán ICI combinado con progestágenos potentes en dosis altas (PD-1 + MPA/MA). El estudio evaluará la tasa de RC, duración de la RC y resultados reproductivos del TCF con indicaciones ampliadas.
3. Estudio de intervención de dos brazos Estadio III para NSMP: Basado en el modelo de predicción, los pacientes sensibles a progestágenos recibirán progestágenos potentes en dosis altas (MA/MPA); los pacientes insensibles a progestágenos recibirán "GnRHa combinado con letrozol". El estudio evaluará la eficacia del TCF y los resultados reproductivos mientras valida aún más el valor predictivo del modelo.
4. Exclusión del TCF: CE NSMP con negatividad para RE y/o positividad para L1CAM (≥10%) o carcinoma endometrial p53abn.