Refinamento do Tratamento de Preservação da Fertilidade no Carcinoma do Endométrio com Base na Classificação Molecular (FEMUS)

1. Antecedentes da Investigação O Carcinoma Endometrial (CE) está entre as neoplasias malignas mais prevalentes do sistema reprodutivo feminino, com uma incidência global crescente e uma tendência notável para idades mais jovens no início, resultando num aumento da carga da doença. Dados do Instituto Nacional do Cancro dos EUA indicam que a incidência anual de CE aumentou 1,5% na última década, com um aumento particularmente proeminente entre mulheres com menos de 50 anos. A situação é igualmente grave na China: entre 2004 e 2017, a incidência bruta de CE aumentou de 6,20 para 10,06 por 100.000 habitantes. Em regiões economicamente desenvolvidas como Pequim, Xangai e Tianjin, o CE tornou-se a neoplasia ginecológica maligna mais comum. Para mulheres chinesas com menos de 40 anos, a incidência bruta aumentou 68,20% (de 0,63 para 1,07 por 100.000 em áreas rurais). Esta tendência está intimamente associada à gravidez tardia, redução da paridade, obesidade e alta prevalência de doenças metabólicas como a diabetes, prevendo um aumento contínuo da carga relacionada com o CE na próxima década e destacando a necessidade urgente de estratégias sistemáticas de prevenção e controlo.

Para jovens doentes nulíparas com CE, a cirurgia radical - embora seja o tratamento padrão - resulta numa perda irreversível da fertilidade. Consequentemente, o Tratamento de Preservação da Fertilidade (TPF) emergiu como a abordagem central para equilibrar o controlo do tumor e as necessidades reprodutivas. No entanto, o TPF para jovens doentes com CE enfrenta atualmente gargalos críticos:

1. Indicações estreitas e opções de tratamento limitadas: As diretrizes, incluindo NCCN, ESGO e BGCS, restringem a elegibilidade para TPF a doentes com doença bem diferenciada (G1), Estádio IA da FIGO 2009 (confinada ao endométrio). Clinicamente, os progestagénios potentes em altas doses (acetato de medroxiprogesterona [AMP], acetato de megestrol [AM] e sistema intrauterino libertador de levonorgestrel [SIU-LNG]) permanecem como o pilar, produzindo uma taxa global de resposta completa (RC) de apenas 70%-80%.
2. Variabilidade significativa na eficácia e efeitos adversos proeminentes: Mesmo com o regime modificado da nossa equipa de investigação de "ressecção da lesão histeroscópica combinada com progestagénios em altas doses" - que elevou a taxa de RC patológica para 97% (duração média do tratamento: 6,42±0,45 meses) - aproximadamente 1/3 das doentes necessita de mais de 9 meses de tratamento ou não consegue atingir RC. O tratamento prolongado não só aumenta o risco de dano endometrial devido a avaliações histeroscópicas repetidas e prejudica a função ovárica (afetando a gravidez subsequente), como também eleva o risco de eventos adversos relacionados com progestagénios, como aumento de peso, disfunção hepática, trombose e cancro da mama. Sintomas concomitantes, incluindo tonturas, cefaleias e perturbações gastrointestinais, reduzem ainda mais a qualidade de vida e a adesão ao tratamento das doentes.
3. Falta de protocolos de precisão orientados por subtipos moleculares: O sistema de classificação molecular do CE proposto pelo The Cancer Genome Atlas (TCGA) em 2013 (atualmente categorizado em subtipos POLEmut, MMRd/MSI-H, NSMP e p53abn) revelou diferenças significativas nas características biológicas e no prognóstico entre subtipos (o subtipo p53abn tem o pior prognóstico e não é adequado para TPF; o subtipo POLEmut tem o melhor prognóstico; os subtipos MMRd/MSI-H e NSMP têm prognóstico intermédio). Embora a sub-tipagem molecular tenha sido incorporada em diretrizes internacionais como ESGO/ESTRO/ESP e ESMO para orientar a gestão do CE sem preservação da fertilidade, a investigação sobre regimes personalizados específicos para subtipos, previsão de não respondedores ao tratamento e terapias alternativas no contexto do TPF permanece gravemente insuficiente, não correspondendo às exigências clínicas da medicina de precisão.

Os avanços na investigação da sub-tipagem molecular do CE e a acumulação de evidências clínicas para inibidores de checkpoint imunitário (ICI) forneceram novas oportunidades para abordar estes gargalos:

• O CE POLEmut exibe alta carga mutacional tumoral (TMB-H) e respostas imunitárias robustas, indicando potencial significativo para tratamento com ICI;
• Embora o CE MMRd/MSI-H mostre má resposta aos progestagénios, os ICI demonstraram eficácia favorável em casos avançados e localmente avançados;
• Como o subtipo mais comum, o CE NSMP pode beneficiar da otimização da terapia com progestagénios através da estratificação baseada em biomarcadores.

Neste contexto, a realização de ensaios clínicos prospetivos de TPF orientado por subtipos moleculares para o CE tornou-se uma prioridade urgente para otimizar as estratégias de TPF, melhorar a eficácia terapêutica e melhorar os resultados reprodutivos e oncológicos.

2 Base de Investigação e Desenho do Protocolo para Cada Subtipo Molecular

1. CE POLEmut O CE POLEmut representa aproximadamente 10% de todos os casos de CE, caracterizado por uma de 11 mutações patogénicas no domínio exonuclease de POLE (doentes com mutações não patogénicas têm pior prognóstico), TMB-H e linfócitos infiltrantes do tumor (TILs) densos com alta expressão de PD-1. Clinicamente, exibe excelente prognóstico: o estudo PORTEC-3 mostrou que doentes de alto risco com CE POLEmut atingiram taxas de sobrevivência livre de recorrência (SLR) a 5 anos de 100% e 97% com e sem quimioterapia, respetivamente (p=0,64), e uma taxa de sobrevivência global (SO) a 5 anos de aproximadamente 98%. O sistema de estadiação FIGO 2023 classifica todo o CE POLEmut confinado ao útero como Estádio IA (doentes em Estádio II são rebaixados para Estádio I para vigilância), e o ensaio RAINBO POLEmut-BLUE está atualmente a explorar a viabilidade da desescalada do tratamento para este subtipo.

   No contexto do TPF, a ressecção da lesão histeroscópica permanece a intervenção primária, enquanto a investigação sistemática sobre a aplicação de ICI é escassa - apenas estudos retrospetivos isolados relataram resistência aos progestagénios ou progressão/recorrência da doença em algumas doentes. Dados preliminares da nossa equipa mostraram que todas as 14 doentes com CE POLEmut que receberam TPF (incluindo casos FIGO 2023 Estádio IA2 G2, Estádio IC G3 e casos insensíveis a progestagénios) atingiram RC; outras 6 doentes com CE POLEmut tratadas com ICI também atingiram RC.

   Com base nesta evidência, este estudo propõe monoterapia com anticorpo monoclonal PD-1 para doentes com CE POLEmut com fortes exigências de preservação da fertilidade, enquanto expande a elegibilidade para TPF para o Estádio IA da FIGO 2023. Os objetivos primários são avaliar a eficácia do TPF, os resultados oncológicos e os resultados reprodutivos dos ICI.

2. CE MMRd/MSI-H O CE MMRd/MSI-H constitui 25%-33% de todos os casos de CE, apresentando TMB-H (≥10 mutações/Mb), células T CD8+ intratumorais densas, estruturas linfoides terciárias e alta expressão de PD-1/PD-L1. No entanto, a sua taxa de resposta aos progestagénios é significativamente inferior à do CE NSMP, com taxas de recorrência mais elevadas (potencialmente associadas à ativação de vias independentes do recetor de progesterona). Atualmente, os ICI são aprovados para o tratamento de CE MMRd/MSI-H avançado pré-tratado (taxa de resposta objetiva: 39%-49,1%, com eficácia duradoura e toxicidade manejável). Ensaios clínicos de fase inicial confirmaram ainda mais o seu potencial: num ensaio de Fase II envolvendo tumores sólidos MMRd ressecáveis Estádio I-III (incluindo CE), 49 doentes com cancro retal localmente avançado MMRd atingiram RC clínica após 6 meses de terapia neoadjuvante com inibidor de PD-1 (dostarlimab) e evitaram cirurgia; entre 54 doentes com tumores sólidos MMRd não retais, 35 atingiram RC clínica (33 evitaram cirurgia). De 103 doentes que completaram o tratamento em ambas as coortes, 84 atingiram RC clínica (82 evitaram cirurgia), com uma taxa de SLR a 2 anos de 92% entre 117 doentes e 95% dos eventos adversos sendo reversíveis Grau 1-2. No contexto específico do CE, 12 de 15 doentes com CE MMRd/MSI-H ressecável Estádio I-III atingiram RC clínica após 6 ciclos de nivolumab (480mg Q4W); 7 destas doentes evitaram cirurgia sem recorrência durante o seguimento (primeira inscrição: fevereiro de 2019). Adicionalmente, a literatura reportou gravidez bem-sucedida numa doente com síndrome de Lynch (associada a MMRd) após atingir RC com anticorpo monoclonal PD-1; os dados preliminares da nossa equipa mostraram RC em todas as 4 doentes com síndrome de Lynch (incluindo aquelas refratárias à terapia convencional com progestagénios) tratadas com anticorpos monoclonais PD-1, sugerindo que os ICI podem superar os progestagénios.

   Notavelmente, o MMRd exibe heterogeneidade interna: com base em mecanismos genéticos, pode ser classificado em subtipo de metilação do promotor MLH1 (pior resposta à imunoterapia) e subtipo de mutação do gene MMR (taxa de resposta à imunoterapia de quase 100% em doentes com mutações na linha germinativa, incluindo CE tipo Lynch e Lynch-like). Portanto, este estudo propõe um regime "ICI ± progestagénio" para doentes com CE MMRd submetidas a TPF: doentes com mutações no gene MMR da linha germinativa ou somática confirmadas receberão monoterapia com ICI, enquanto aquelas com metilação MLH1 receberão ICI combinado com progestagénios potentes em altas doses. A elegibilidade para TPF será expandida para o Estádio II da FIGO 2023, com objetivos de avaliar a eficácia do regime, os resultados oncológicos/reprodutivos, e analisar diferenças de eficácia e potenciais mecanismos entre doentes MMRd com diferentes antecedentes genéticos.

3. CE NSMP Como o subtipo de CE mais comum (32%-49% de todos os casos), o CE NSMP pode ser estratificado em grupos de alto e baixo risco com base na expressão de ER. O subtipo de baixo risco, predominantemente carcinoma endometrioide ER-positivo, representa a principal população para TPF, com progestagénios em altas doses como regime padrão. Estudos retrospetivos mostraram que doentes com CE NSMP submetidas a TPF atingiram uma taxa de RC aos 6 meses e taxa de RC global (72%, 18/25) significativamente superior à das doentes MMRd ER/PR-positivas (37,5%, 6/16) no mesmo período, com uma taxa de recorrência mais baixa (17,4% vs. 83,3%, p<0,05). No entanto, clinicamente, 70%-80% das doentes com CE precoce/hiperplasia endometrial atípica (HEA) necessitam de 9-10 meses para atingir RC, e aproximadamente 1/3 das doentes necessita de mais de 9 meses de tratamento ou permanece sem resposta. A investigação preliminar da nossa equipa identificou a mutação PTEN, mutação SIGLEC10, resistência à insulina e obesidade como fatores preditivos chave para insensibilidade aos progestagénios, e estabeleceu um modelo de previsão de sensibilidade aos progestagénios.

Simultaneamente, a nossa equipa descobriu que doentes com CE insensível/refratário aos progestagénios podem ainda atingir RC com o regime "agonista da hormona libertadora de gonadotrofina (GnRHa) combinado com inibidor da aromatase (IA, principalmente letrozol)". Este regime inibe a proliferação do CE ao suprimir a produção de estrogénio nos ovários e tecidos periféricos: o GnRHa inibe a função ovárica e reduz os níveis de estrogénio dentro de 14 dias após a administração, enquanto o letrozol bloqueia a atividade da aromatase para inibir a conversão de androstenediona em estrona/estradiol - representando um mecanismo distinto dos progestagénios. Estudos clínicos verificaram a sua viabilidade: Zhang et al. reportaram uma taxa de RC de 100% (duração da RC: 3-6 meses) em 6 jovens doentes obesas com CE tratadas com este regime; Zhou et al. atingiram taxas de RC de 88,2% (15/17) em CE endometrioide precoce (CEE) e 100% (12/12) em doentes com HEA usando "GnRHa combinado com SIU-LNG ou letrozol" (duração mediana do tratamento: 18,7 meses); um pequeno estudo retrospetivo mostrou que doentes com CEE/HEA que atingiram RC com este regime tiveram sobrevivência livre de doença significativamente mais longa do que as tratadas com progestagénios em altas doses (razão de risco: 2,158; IC 95%: 0,948-4,913). Adicionalmente, este regime evita aumento de peso significativo, causa disfunção hepática/renal mínima e previne eventos adversos como hemorragia vaginal e cancro da mama, melhorando assim a adesão das doentes. O efeito protetor ovárico do GnRHa também pode aumentar as taxas de gravidez após RC. No entanto, deve ser dada atenção às complicações da "ablação ovárica médica" induzida por GnRHa (afrontamentos, suores noturnos, osteoporose) e aos efeitos hipoestrogénicos a longo prazo dos IA no metabolismo ósseo, que requerem seguimento próximo e intervenção atempada no estudo.

Com base na evidência acima, este estudo propõe tratamento de precisão estratificado orientado pelo modelo de previsão de sensibilidade aos progestagénios para doentes com CE NSMP de baixo risco: doentes previstas como sensíveis aos progestagénios receberão progestagénios potentes clássicos em altas doses (AM/AMP), enquanto aquelas previstas como insensíveis aos progestagénios receberão "GnRHa combinado com letrozol".

3 Objetivos da Investigação

Avaliar a eficácia do TPF e os resultados reprodutivos de diferentes regimes de preservação da fertilidade baseados em subtipos moleculares do CE. Como o primeiro ensaio clínico prospetivo multicêntrico em guarda-chuva do mundo a otimizar protocolos de TPF para CE baseados em características moleculares, este estudo visa:

1. Desenvolver regimes de TPF personalizados para subtipos de CE POLEmut, MMRd/MSI-H e NSMP - nomeadamente "monoterapia com ICI", "ICI ± progestagénio" e "terapia estratificada por sensibilidade a progestagénios" - para otimizar as estratégias de TPF existentes;
2. Expandir a elegibilidade para TPF para o Estádio IA da FIGO 2023 para CE POLEmut e Estádio II da FIGO 2023 para CE MMRd/MSI-H, quebrando as limitações das indicações atuais;
3. Melhorar a taxa de RC do TPF, encurtar a duração da RC, reduzir eventos adversos e melhorar os resultados reprodutivos e oncológicos das doentes;
4. Explorar e validar preditores de eficácia do TPF e biomarcadores relacionados com o prognóstico para cada subtipo, melhorar a precisão do controlo do risco da doença e avaliação do prognóstico, e fornecer evidência clínica de alta qualidade para otimizar protocolos de TPF para CE.

4 Métodos de Investigação Desenho do Estudo: Ensaio clínico prospetivo, aberto, multicêntrico, em guarda-chuva População do Estudo: Doentes com carcinoma endometrial em estádio inicial que necessitam de tratamento de preservação da fertilidade

Este é um ensaio clínico não randomizado controlado, prospetivo, multicêntrico, em guarda-chuva, implementando gestão estratificada baseada em subtipos moleculares:

1. Estudo de Intervenção de Braço Único Estádio II POLEmut: Inscrever doentes com carcinoma endometrial POLE-mutante Estádio IA FIGO 2023 para avaliar a taxa de RC, duração da RC e resultados reprodutivos da monoterapia com ICI no TPF com indicações expandidas. As doentes inscritas receberão monoterapia com ICI.
2. Estudo de Intervenção de Braço Único Estádio II MMRd: Estratificar doentes com base no estado de metilação MLH1/estado de mutação do gene codificador MMR. Doentes com mutações do gene codificador MMR (somática/linha germinativa) receberão monoterapia com ICI; doentes MMRd com metilação do promotor MLH1 receberão ICI combinado com progestagénios potentes em altas doses (PD-1 + AMP/AM). O estudo avaliará a taxa de RC, duração da RC e resultados reprodutivos do TPF com indicações expandidas.
3. Estudo de Intervenção de Dois Braços Estádio III NSMP: Com base no modelo de previsão, doentes sensíveis a progestagénios receberão progestagénios potentes em altas doses (AM/AMP); doentes insensíveis a progestagénios receberão "GnRHa combinado com letrozol". O estudo avaliará a eficácia do TPF e os resultados reprodutivos, enquanto valida ainda mais o valor preditivo do modelo.
4. Exclusão do TPF: CE NSMP com negatividade ER e/ou positividade L1CAM (≥10%) ou carcinoma endometrial p53abn.