Kortikosteroidit kriittisen sairauden hyperinflammaattisessa fenotyypissä (CHIP)

Tausta: Akuutti hengityselimen vajaatoimintaoireyhtymä (ARDS) ja sepsi ovat yleisiä kriittisiä sairauksia, joihin liittyy jatkuvasti korkea kuolleisuus. Useista toimenpiteistä huolimatta kokonaistulosten puuttuva parantuminen voi johtua merkittävästä biologisesta heterogeenisuudesta. Sekä ARDS:ta että sepsisia voidaan luokitella hyperinflammaattoriin ja hypoinflammaattoriin fenotyyppiin perustuen kliinisiin muuttujiin ja/tai biomarkkereihin. Aikaisemmat retrospektiiviset ja kohdistettujen kokeiden emulaatiotutkimukset viittaavat erilaisiin hoitovasteisiin, jolloin hyperinflammaattoriset potilaat saattavat hyötyä kortikosteroidihoidosta.

Tavoite: Päätavoitteena on arvioida intravenoosin metyyliprednisolon alustavaa tehoa verrattuna lumelääkkeeseen kriittisesti sairailla potilailla, joilla on hyperinflammaattorinen fenotyyppi. Päätepisteenä on potilaiden osuus, jotka saavuttavat ≥1,4 pisteen vähennyksen keskimääräisessä Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) -pisteytyksessä lähtöarvosta 9. päivään mennessä. Toissijaisia tavoitteita ovat 30 päivän kuolleisuuden, elinten tukitoimien vapaiden päivien, turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi sekä päätepisteen valinnan ja annosoptimoinnin valmistelu tulevaa vaiheen III koetta varten.

Tutkimussuunnittelu: Tämä on monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, lumekontrolloitu vaiheen II koe. Osallistujat satunnaistetaan käyttäen keskitettyä järjestelmää, jossa on tutkimuspaikan mukaan kerrostettu permutoitu lohkosatunnaistaminen vaihtelevilla lohkokooilla ennakoitavuuden vähentämiseksi. Kelvolliset osallistujat jaetaan suhteessa 1:1:1 korkea-annoksisen metyyliprednisolon, matala-annoksisen metyyliprednisolon tai lumelääkeryhmään.

Osallistujat:

Sisällyttämiskriteerit: Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

① Ikä ≥18 vuotta; ② ARDS:n tai sepsis diagnoosi; ③ ARDS määritelty standardikriteerien mukaan: akuutti puhkeaminen viikon sisällä, kaksipuoliset tummuudet, hengitysvajaatoiminta, jota ei täysin selitä sydänperäiset syyt, ja PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg tai SpO₂/FiO₂ ≤315 PEEP ≤5 cmH₂O:n alla. Sepsi määritelty Sepsis-3 kriteerien mukaan (epäilty tai varmistettu infektio SOFA:n nousulla ≥2); ④ Invasiivisen mekaanisen hengityksen käyttö; ⑤ Päästö tehohoitoon; ⑥ Hyperinflammaattorinen fenotyyppi (ennustettu todennäköisyys ≥0,5 käyttäen kliinistä luokittelijaa); ⑦ Satunnaistaminen 72 tunnin sisällä ARDS:n tai sepsis puhkeamisesta; ⑧ Kirjallinen tietoon perustuva suostumus potilaalta tai lailliselta edustajalta.

Poissulkemiskriteerit: Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista, suljetaan pois:

① Korkea-annoksisen vasopressoriaineen tarve (norepinefriini ≥0,5 μg/kg/min tai epinefriini ≥0,25 μg/kg/min); ② Viimeaikainen sydänleikkaus; ③ Tilan, jotka vaativat korkea-annoksista kortikosteroidihoidon; ④ Pitkäaikainen systeeminen kortikosteroidien käyttö 6 kuukauden sisällä; ⑤ Raskaus tai imetys; ⑥ Aivokuolema; ⑦ Edistynyt pahanlaatuinen kasvain tai odotettavissa oleva eloonjääminen <6 kuukautta; ⑧ Tunnettu yliherkkyys metyyliprednisololle; ⑨ Elinsiirto tai hematopoieettisen kantasolun siirto; ⑩ Aktiivinen hengenvaarallinen sienitartunta tai tuberkuloosi; ⑪ Neuromuskulaarinen sairaus, joka vaikuttaa hengitykseen; ⑫ Vakava immuniteettivaja (esim. HIV, SCID); ⑬ Elvytystoimenpiteiden kiellon (DNR) määräykset tai hoidon lopettaminen; ⑭ Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen; ⑮ Mikä tahansa tutkijan mukaan sopimaton tila.

Otoskoko: Tämän vaiheen II tutkivan kokeen tavoitteena on arvioida kliinisesti merkityksellisiä tehon suuruuksia sen sijaan, että hypoteeseja testattaisiin muodollisesti. Yhteensä 150 osallistujaa (50 per ryhmä) otetaan mukaan. Olettaen 10 %:n keskeyttämisprosentin, odotetaan noin 45 arvioitavaa osallistujaa per ryhmä. Perustuen aiempiin tietoihin, odotetaan kontrolliryhmän vastausprosentin olevan 20 %, jolloin hoito saattaa nostaa tämän 40 %:iin. 95 %:n luottamusvälin puolileveydeksi arvioidaan ±18,5 %, mikä tarjoaa riittävän tarkkuuden vaiheen III kokeen valmisteluun.

Interventiot: Osallistujat satunnaistetaan: Korkea-annosryhmä: metyyliprednisoloa 80 mg IV joka 12. tunti; Matala-annosryhmä: metyyliprednisoloa 40 mg IV joka 12. tunti; tai Lumeryhmä: normaalisuolaliuosta (100 ml) IV joka 12. tunti. Kaikki hoidot ovat identtisiä tilavuudeltaan, ulkonäöltään ja annostelultaan. 4. päivänä inflammaattorinen fenotyyppi arvioidaan uudelleen; hoito keskeytetään, jos fenotyyppi siirtyy hypoinflammaattoriseen. Muutoin annosta puolitetaan ja jatketaan 7. päivään asti tai tehohoidosta kotiutumiseen asti. Kaikki potilaat saavat standarditehohoidon ohjeiden mukaisesti.

Sokkotus: Kaksoissokkoteksti. Lääkkeen valmistelu suoritetaan sokkoamattoman henkilökunnan toimesta, kun taas tutkijat, kliinikot ja potilaat pysyvät sokkoina.

Tulokset: Päätepisteenä on potilaiden osuus, jotka saavuttavat ≥1,4 pisteen vähennyksen keskimääräisessä SOFA-pisteytyksessä lähtöarvosta 9. päivään mennessä. Keskimääräinen SOFA-muutos lasketaan lähtöarvon SOFA miinus SOFA:n keskiarvo päivistä 2-9. Potilaille, jotka kuolevat ennen 9. päivää, SOFA imputoidaan 24:ksi sen jälkeen; kotiutuneille potilaille sovelletaan viimeistä havaittua arvoa (LOCF). Toissijaisia tuloksia ovat 30 päivän kaikkiin syihin perustuva kuolleisuus, 30 päivän elinten tukitoimien vapaat päivät (OSFD) sekä haittatapahtumien esiintyvyys ja vakavuus. Tutkivia tuloksia ovat tehohoidon ja sairaalassa oleskelun pituus; hengityskoneen, vasopressoriaineen ja munuaisten korvaushoidon vapaat päivät; fenotyypin siirtymäprosentit; biomarkkerit (CRP, PCT, IL-6, jne.); SOFA-pisteytyksen kehitys; Vaskoaktiivis-inotrooppinen pisteytys (VIS); uusien infektioiden esiintyvyys Tilastollinen analyysi: Analyysit noudattavat aikomus-hoitaa-periaatetta. Päätepisteenä raportoidaan prosenttiosuuksina riskieroineen ja 95 %:n luottamusväleineen. Toissijaiset ja tutkivat tulokset analysoidaan kuvailevasti. Tulokset auttavat tehon suuruuden arvioinnissa ja tulevan vaiheen III kokeen suunnittelussa.