Corticosteroides en el Fenotipo Hiperinflamatorio de la Enfermedad Crítica (CHIP)

Antecedentes: El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la sepsis son enfermedades críticas comunes asociadas con una mortalidad persistentemente alta. La falta de mejora en los resultados generales a pesar de múltiples intervenciones puede atribuirse a una heterogeneidad biológica sustancial. Tanto el SDRA como la sepsis pueden clasificarse en fenotipos hiperinflamatorios e hipoinflamatorios según variables clínicas y/o biomarcadores. Estudios retrospectivos previos y de emulación de ensayos dirigidos sugieren respuestas diferenciales al tratamiento, con pacientes hiperinflamatorios que podrían beneficiarse de la terapia con corticosteroides.

Objetivo: El objetivo principal es evaluar la señal de eficacia preliminar de la metilprednisolona intravenosa, en comparación con placebo, en pacientes críticamente enfermos con un fenotipo hiperinflamatorio. El criterio de valoración principal es la proporción de pacientes que logran una reducción ≥1,4 puntos en la puntuación media de la Evaluación Secuencial de Fallo Orgánico (SOFA) desde el inicio hasta el día 9. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la mortalidad a 30 días, los días libres de soporte orgánico, la seguridad y la tolerabilidad, y para informar la selección de criterios de valoración y la optimización de la dosis para un futuro ensayo de fase III.

Diseño del estudio: Este es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase II. Los participantes serán aleatorizados utilizando un sistema centralizado con aleatorización por bloques permutados estratificados por centro del estudio, con tamaños de bloque variables para minimizar la previsibilidad. Los participantes elegibles serán asignados en una proporción 1:1:1 a metilprednisolona en dosis alta, metilprednisolona en dosis baja o placebo.

Participantes:

Criterios de inclusión: Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios:

① Edad ≥18 años; ② Diagnóstico de SDRA o sepsis; ③ SDRA definido según criterios estándar: inicio agudo dentro de 1 semana, opacidades bilaterales, insuficiencia respiratoria no completamente explicada por causas cardíacas, y PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg o SpO₂/FiO₂ ≤315 bajo PEEP ≥5 cmH₂O. Sepsis definida según criterios Sepsis-3 (infección sospechada o confirmada con aumento de SOFA ≥2); ④ Recibir ventilación mecánica invasiva; ⑤ Ingreso en UCI; ⑥ Fenotipo hiperinflamatorio (probabilidad predicha ≥0,5 utilizando un clasificador clínico); ⑦ Aleatorización dentro de las 72 horas del inicio del SDRA o la sepsis; ⑧ Consentimiento informado por escrito del paciente o representante legalmente autorizado.

Criterios de exclusión: Se excluirán los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes:

① Requerimiento de vasopresores en dosis alta (norepinefrina ≥0,5 μg/kg/min o epinefrina ≥0,25 μg/kg/min); ② Cirugía cardíaca reciente; ③ Condiciones que requieran corticosteroides en dosis altas; ④ Uso de corticosteroides sistémicos a largo plazo dentro de los 6 meses; ⑤ Embarazo o lactancia; ⑥ Muerte cerebral; ⑦ Neoplasia maligna avanzada o supervivencia esperada <6 meses; ⑧ Hipersensibilidad conocida a la metilprednisolona; ⑨ Trasplante de órganos o trasplante de células madre hematopoyéticas; ⑩ Infección fúngica o tuberculosis activa que amenace la vida; ⑪ Enfermedad neuromuscular que afecte la respiración; ⑫ Inmunodeficiencia grave (p. ej., VIH, SCID); ⑬ Órdenes de no reanimar (DNR) o retirada de cuidados; ⑭ Participación en otro ensayo de intervención; ⑮ Cualquier condición considerada inadecuada por el investigador.

Tamaño de la muestra: Este ensayo exploratorio de fase II tiene como objetivo estimar tamaños de efecto clínicamente significativos en lugar de probar formalmente hipótesis. Se inscribirán un total de 150 participantes (50 por grupo). Suponiendo una tasa de abandono del 10%, se esperan aproximadamente 45 participantes evaluables por grupo. Basándose en datos previos, se espera que el grupo control tenga una tasa de respuesta del 20%, con el tratamiento potencialmente aumentando esto al 40%. Se estima que la mitad del ancho del intervalo de confianza del 95% es de ±18,5%, proporcionando suficiente precisión para informar un ensayo de fase III.

Intervenciones: Los participantes serán aleatorizados a: Grupo de dosis alta: metilprednisolona 80 mg IV cada 12 horas; Grupo de dosis baja: metilprednisolona 40 mg IV cada 12 horas; o Grupo placebo: solución salina normal (100 mL) IV cada 12 horas. Todos los tratamientos serán idénticos en volumen, apariencia y administración. En el día 4, se reevaluará el fenotipo inflamatorio; el tratamiento se suspenderá si el fenotipo cambia a hipoinflamatorio. De lo contrario, la dosis se reducirá a la mitad y continuará hasta el día 7 o el alta de la UCI. Todos los pacientes recibirán cuidados estándar de UCI según las pautas.

Enmascaramiento: Diseño doble ciego. La preparación del fármaco será realizada por personal no enmascarado, mientras que los investigadores, clínicos y pacientes permanecerán enmascarados.

Resultados: El resultado principal es la proporción de pacientes que logran una reducción ≥1,4 puntos en la puntuación media de SOFA desde el inicio hasta el día 9. El cambio medio de SOFA se calcula como SOFA basal menos el promedio de SOFA de los días 2-9. Para los pacientes que mueren antes del día 9, el SOFA se imputa como 24 a partir de entonces; para los pacientes dados de alta, se aplica la última observación llevada adelante (LOCF). Los resultados secundarios incluyen mortalidad por todas las causas a 30 días, días libres de soporte orgánico a 30 días (OSFD) e incidencia y gravedad de eventos adversos. Los resultados exploratorios incluyen duración de la estancia en UCI y hospital; días libres de ventilador, vasopresores y TSR; tasas de transición de fenotipo; biomarcadores (PCR, PCT, IL-6, etc.); trayectoria de la puntuación SOFA; Puntuación Vasoactiva-Inotrópica (VIS); incidencia de nuevas infecciones. Análisis estadístico: Los análisis seguirán el principio de intención de tratar. El resultado principal se informará como proporciones con diferencias de riesgo e intervalos de confianza del 95%. Los resultados secundarios y exploratorios se analizarán de forma descriptiva. Los resultados informarán la estimación del tamaño del efecto y el diseño de un futuro ensayo de fase III.