Kortikosteroider ved hyperinflammatorisk fenotype av kritisk sykdom (CHIP)

Bakgrunn: Akutt respiratorisk distress-syndrom (ARDS) og sepsis er vanlige alvorlige sykdommer forbundet med vedvarende høy dødelighet. Mangelen på forbedring i generelle utfall til tross for flere intervensjoner kan tilskrives betydelig biologisk heterogenitet. Både ARDS og sepsis kan klassifiseres i hyperinflammatoriske og hypoinflammatoriske fenotyper basert på kliniske variabler og/eller biomarkører. Tidligere retrospektive studier og målrettede prøveemuleringsstudier tyder på forskjellige behandlingsresponser, der hyperinflammatoriske pasienter potensielt kan dra nytte av kortikosteroidbehandling.

Mål: Hovedmålet er å evaluere det foreløpige effektsignalet til intravenøs metylprednisolon, sammenlignet med placebo, hos kritisk syke pasienter med en hyperinflammatorisk fenotype. Primærendepunktet er andelen pasienter som oppnår en ≥1,4-poengs reduksjon i gjennomsnittlig Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-skår fra baseline til dag 9. Sekundære mål inkluderer evaluering av 30-dagers dødelighet, organstøttefrie dager, sikkerhet og tolerabilitet, og å informere om endepunktvalg og doseoptimalisering for en fremtidig fase III-studie.

Studiedesign: Dette er en multicentrisk, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert fase II-studie. Deltakere vil bli randomisert ved hjelp av et sentralisert system med stratifisert permutert blokkrandomisering etter studiested, med varierende blokkstørrelser for å minimere forutsigbarhet. Kvalifiserte deltakere vil bli tildelt i et 1:1:1-forhold til høy dose metylprednisolon, lav dose metylprednisolon eller placebo.

Deltakere:

Inklusjonskriterier: Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier:

① Alder ≥18 år; ② Diagnose ARDS eller sepsis; ③ ARDS definert i henhold til standardkriterier: akutt debut innen 1 uke, bilaterale opasiteter, respiratorisk svikt ikke fullstendig forklart av hjertekårsaker, og PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg eller SpO₂/FiO₂ ≤315 under PEEP ≥5 cmH₂O. Sepsis definert i henhold til Sepsis-3-kriterier (mistenkt eller bekreftet infeksjon med SOFA-økning ≥2); ④ Mottar invasiv mekanisk ventilasjon; ⑤ Innleggelse på intensivavdeling; ⑥ Hyperinflammatorisk fenotype (forutsagt sannsynlighet ≥0,5 ved bruk av en klinisk klassifikator); ⑦ Randomisering innen 72 timer etter ARDS- eller sepsisdebut; ⑧ Skriftlig samtykke fra pasient eller juridisk autorisert representant.

Eksklusjonskriterier: Deltakere som oppfyller noen av følgende vil bli ekskludert:

① Høy dose vasopressorkrav (norepinefrin ≥0,5 μg/kg/min eller epinefrin ≥0,25 μg/kg/min); ② Nylig hjertekirurgi; ③ Tilstander som krever høydose kortikosteroider; ④ Langvarig systemisk kortikosteroidbruk innen 6 måneder; ⑤ Svangerskap eller amming; ⑥ Hjernedød; ⑦ Avansert malignitet eller forventet overlevelse <6 måneder; ⑧ Kjent overfølsomhet for metylprednisolon; ⑨ Organtransplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon; ⑩ Aktiv livstruende soppinfeksjon eller tuberkulose; ⑪ Nevromuskulær sykdom som påvirker respirasjon; ⑫ Alvorlig immunsvikt (f.eks. HIV, SCID); ⑬ Ikke-gjenopplivningsordrer (DNR) eller tilbaketrekning av behandling; ⑭ Deltakelse i en annen intervensjonsstudie; ⑮ Enhver tilstand som anses uegnet av forskeren.

Utvalgsstørrelse: Denne fase II-utforskende studien har som mål å estimere klinisk meningsfulle effektstørrelser heller enn å formelt teste hypoteser. Totalt 150 deltakere (50 per gruppe) vil bli inkludert. Forutsatt en 10 % frafallsrate, forventes det omtrent 45 evaluerbare deltakere per gruppe. Basert på tidligere data forventes kontrollgruppen å ha en 20 % responsrate, med behandling potensielt økende dette til 40 %. 95 % konfidensintervall halvbredde er estimert til ±18,5 %, noe som gir tilstrekkelig presisjon til å informere en fase III-studie.

Intervensjoner: Deltakere vil bli randomisert til: Høydosegruppe: metylprednisolon 80 mg IV hver 12. time; Lavdosegruppe: metylprednisolon 40 mg IV hver 12. time; eller Placebogruppe: normalt saltvann (100 mL) IV hver 12. time. Alle behandlinger vil være identiske i volum, utseende og administrering. Ved dag 4 vil inflammatorisk fenotype bli revurdert; behandlingen vil bli avsluttet hvis fenotype overgår til hypoinflammatorisk. Ellers vil dosen bli halvert og fortsatt til dag 7 eller utskrivning fra intensivavdeling. Alle pasienter vil motta standard intensivavdelingsoppfølging i henhold til retningslinjer.

Blinding: Dobbelblindet design. Legemiddelberedning vil utføres av ikke-blindet personell, mens forskere, klinikere og pasienter forblir blindet.

Utfall: Primært utfall er andelen pasienter som oppnår en ≥1,4-poengs reduksjon i gjennomsnittlig SOFA-skår fra baseline til dag 9. Gjennomsnittlig SOFA-endring beregnes som baseline SOFA minus gjennomsnittlig SOFA fra dag 2-9. For pasienter som dør før dag 9, vil SOFA imputeres som 24 deretter; for utskrevne pasienter vil siste observasjon bli ført videre (LOCF). Sekundære utfall inkluderer 30-dagers all-cause dødelighet, 30-dagers organstøttefrie dager (OSFD) og forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger. Utforskende utfall inkluderer intensivavdeling og sykehusliggetid; respirator-, vasopressor- og nyresubstitusjonsfrie dager; fenotypeovergangsrater; biomarkører (CRP, PCT, IL-6, etc.); SOFA-skårtrajektor; Vasoaktiv-inotropisk skår (VIS); forekomst av nye infeksjoner Statistisk analyse: Analyser vil følge intensjon-til-behandle-prinsippet. Primært utfall vil rapporteres som andeler med risikodifferanser og 95 % konfidensintervaller. Sekundære og utforskende utfall vil bli analysert deskriptivt. Resultatene vil informere om effektstørrelsesestimering og design av en fremtidig fase III-studie.