Corticosteroides na Fenótipo Hiperinflamatório da Doença Crítica (CHIP)

Antecedentes: A síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) e a sépsis são doenças críticas comuns associadas a uma mortalidade persistentemente elevada. A falta de melhoria nos resultados globais, apesar de múltiplas intervenções, pode ser atribuída a uma heterogeneidade biológica substancial. Tanto a SDRA como a sépsis podem ser classificadas em fenótipos hiperinflamatórios e hipoinflamatórios com base em variáveis clínicas e/ou biomarcadores. Estudos retrospetivos e de emulação de ensaios alvo anteriores sugerem respostas diferenciais ao tratamento, com doentes hiperinflamatórios a beneficiarem potencialmente da terapêutica com corticosteroides.

Objetivo: O objetivo principal é avaliar o sinal preliminar de eficácia do metilprednisolona intravenoso, comparado com placebo, em doentes críticos com um fenótipo hiperinflamatório. O endpoint primário é a proporção de doentes que atingem uma redução ≥1,4 pontos na pontuação média do Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) desde a linha de base até ao Dia 9. Os objetivos secundários incluem a avaliação da mortalidade aos 30 dias, dias livres de suporte orgânico, segurança e tolerabilidade, e informar a seleção de endpoints e a otimização da dose para um futuro ensaio de fase III.

Desenho do Estudo: Este é um ensaio de fase II multicêntrico, randomizado, duplamente cego e controlado por placebo. Os participantes serão randomizados utilizando um sistema centralizado com randomização em blocos permutados estratificada por centro de estudo, com tamanhos de bloco variáveis para minimizar a previsibilidade. Os participantes elegíveis serão atribuídos numa proporção 1:1:1 a metilprednisolona em dose elevada, metilprednisolona em dose baixa ou placebo.

Participantes:

Critérios de Inclusão: Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios:

① Idade ≥18 anos; ② Diagnóstico de SDRA ou sépsis; ③ SDRA definida de acordo com critérios padrão: início agudo dentro de 1 semana, opacidades bilaterais, insuficiência respiratória não totalmente explicada por causas cardíacas, e PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg ou SpO₂/FiO₂ ≤315 sob PEEP ≥5 cmH₂O. Sépsis definida de acordo com os critérios Sepsis-3 (infeção suspeita ou confirmada com aumento do SOFA ≥2); ④ Submetidos a ventilação mecânica invasiva; ⑤ Admissão na UCI; ⑥ Fenótipo hiperinflamatório (probabilidade prevista ≥0,5 utilizando um classificador clínico); ⑦ Randomização dentro de 72 horas após o início da SDRA ou sépsis; ⑧ Consentimento informado por escrito do doente ou representante legal autorizado.

Critérios de Exclusão: Serão excluídos os participantes que cumpram qualquer um dos seguintes:

① Necessidade de vasopressor em dose elevada (noradrenalina ≥0,5 μg/kg/min ou adrenalina ≥0,25 μg/kg/min); ② Cirurgia cardíaca recente; ③ Condições que requeiram corticosteroides em dose elevada; ④ Uso de corticosteroides sistémicos a longo prazo nos últimos 6 meses; ⑤ Gravidez ou lactação; ⑥ Morte cerebral; ⑦ Neoplasia maligna avançada ou sobrevida esperada <6 meses; ⑧ Hipersensibilidade conhecida ao metilprednisolona; ⑨ Transplante de órgãos ou transplante de células estaminais hematopoiéticas; ⑩ Infeção fúngica ativa com risco de vida ou tuberculose; ⑪ Doença neuromuscular que afete a respiração; ⑫ Imunodeficiência grave (ex.: VIH, SCID); ⑬ Ordens de não reanimar (ONR) ou suspensão dos cuidados; ⑭ Participação noutro ensaio intervencional; ⑮ Qualquer condição considerada inadequada pelo investigador.

Tamanho da Amostra: Este ensaio exploratório de fase II visa estimar tamanhos de efeito clinicamente significativos em vez de testar formalmente hipóteses. Serão recrutados um total de 150 participantes (50 por grupo). Assumindo uma taxa de desistência de 10%, esperam-se aproximadamente 45 participantes avaliáveis por grupo. Com base em dados anteriores, espera-se que o grupo de controlo tenha uma taxa de resposta de 20%, com o tratamento a poder aumentar esta para 40%. A meia-largura do intervalo de confiança de 95% é estimada em ±18,5%, fornecendo precisão suficiente para informar um ensaio de fase III.

Intervenções: Os participantes serão randomizados para: Grupo de dose elevada: metilprednisolona 80 mg IV a cada 12 horas; Grupo de dose baixa: metilprednisolona 40 mg IV a cada 12 horas; ou Grupo placebo: solução salina normal (100 mL) IV a cada 12 horas. Todos os tratamentos serão idênticos em volume, aparência e administração. No Dia 4, o fenótipo inflamatório será reavaliado; o tratamento será descontinuado se o fenótipo transitar para hipoinflamatório. Caso contrário, a dose será reduzida para metade e continuada até ao Dia 7 ou à alta da UCI. Todos os doentes receberão cuidados padrão na UCI de acordo com as diretrizes.

Cegamento: Desenho duplamente cego. A preparação do fármaco será realizada por pessoal não cego, enquanto os investigadores, clínicos e doentes permanecem cegos.

Resultados: O resultado primário é a proporção de doentes que atingem uma redução ≥1,4 pontos na pontuação média do SOFA desde a linha de base até ao Dia 9. A alteração média do SOFA é calculada como o SOFA basal menos a média do SOFA dos Dias 2-9. Para doentes que morram antes do Dia 9, o SOFA será imputado como 24 a partir daí; para doentes com alta, será aplicado o último valor observado transportado (LVOT). Os resultados secundários incluem mortalidade por todas as causas aos 30 dias, dias livres de suporte orgânico aos 30 dias (DLSO) e incidência e gravidade de eventos adversos. Os resultados exploratórios incluem duração do internamento na UCI e hospitalar; dias livres de ventilador, vasopressor e TSR; taxas de transição fenotípica; biomarcadores (PCR, PCT, IL-6, etc.); trajetória da pontuação SOFA; Vasoactive-Inotropic Score (VIS); incidência de novas infeções Análise Estatística: As análises seguirão o princípio da intenção de tratar. O resultado primário será relatado como proporções com diferenças de risco e intervalos de confiança de 95%. Os resultados secundários e exploratórios serão analisados descritivamente. Os resultados informarão a estimativa do tamanho do efeito e o desenho de um futuro ensaio de fase III.