Кортикостероиды при гипервоспалительном фенотипе критических состояний (CHIP)

Предпосылки: Синдром острого респираторного дистресса (ОРДС) и сепсис являются распространенными критическими состояниями, связанными с устойчиво высокой смертностью. Отсутствие улучшения общих исходов, несмотря на множество вмешательств, может быть связано со значительной биологической гетерогенностью. Как ОРДС, так и сепсис можно классифицировать на гипервоспалительный и гиповоспалительный фенотипы на основе клинических переменных и/или биомаркеров. Предыдущие ретроспективные исследования и исследования, моделирующие целевые испытания, предполагают дифференциальные ответы на лечение, причем пациенты с гипервоспалительным фенотипом потенциально могут получить пользу от терапии кортикостероидами.

Цель: Основная цель — оценить предварительный сигнал эффективности внутривенного метилпреднизолона по сравнению с плацебо у критически больных пациентов с гипервоспалительным фенотипом. Первичной конечной точкой является доля пациентов, достигших снижения среднего балла по шкале оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) на ≥1.4 пункта с момента включения до 9-го дня. Вторичные цели включают оценку 30-дневной смертности, дней без органной поддержки, безопасности и переносимости, а также определение выбора конечных точек и оптимизации дозы для будущего исследования III фазы.

Дизайн исследования: Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы. Участники будут рандомизированы с использованием централизованной системы со стратифицированной рандомизацией перестановочными блоками по исследовательскому центру, с различными размерами блоков для минимизации предсказуемости. Подходящие участники будут распределены в соотношении 1:1:1 в группы высокой дозы метилпреднизолона, низкой дозы метилпреднизолона или плацебо.

Участники:

Критерии включения: Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

① Возраст ≥18 лет; ② Диагноз ОРДС или сепсис; ③ ОРДС определяется согласно стандартным критериям: острое начало в течение 1 недели, двусторонние затемнения, дыхательная недостаточность, не полностью объяснимая сердечными причинами, и PaO₂/FiO₂ ≤300 мм рт.ст. или SpO₂/FiO₂ ≤315 при ПДКВ ≥5 см вод.ст. Сепсис определяется согласно критериям Sepsis-3 (предполагаемая или подтвержденная инфекция с увеличением SOFA ≥2); ④ Получение инвазивной искусственной вентиляции легких; ⑤ Поступление в ОРИТ; ⑥ Гипервоспалительный фенотип (предсказанная вероятность ≥0.5 с использованием клинического классификатора); ⑦ Рандомизация в течение 72 часов с момента начала ОРДС или сепсиса; ⑧ Письменное информированное согласие пациента или законного представителя.

Критерии исключения: Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены:

① Потребность в высоких дозах вазопрессоров (норадреналин ≥0.5 мкг/кг/мин или адреналин ≥0.25 мкг/кг/мин); ② Недавняя кардиохирургия; ③ Состояния, требующие высоких доз кортикостероидов; ④ Длительное системное применение кортикостероидов в течение последних 6 месяцев; ⑤ Беременность или лактация; ⑥ Смерть мозга; ⑦ Распространенное злокачественное новообразование или ожидаемая выживаемость <6 месяцев; ⑧ Известная гиперчувствительность к метилпреднизолону; ⑨ Трансплантация органов или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; ⑩ Активная угрожающая жизни грибковая инфекция или туберкулез; ⑪ Нервно-мышечное заболевание, влияющее на дыхание; ⑫ Тяжелый иммунодефицит (например, ВИЧ, ТКИД); ⑬ Распоряжения о нереанимации (DNR) или отказ от лечения; ⑭ Участие в другом интервенционном исследовании; ⑮ Любое состояние, которое, по мнению исследователя, является неподходящим.

Размер выборки: Это исследовательское исследование II фазы направлено на оценку клинически значимых размеров эффекта, а не на формальную проверку гипотез. Всего будет включено 150 участников (по 50 в каждой группе). Предполагая 10% уровень выбывания, ожидается примерно 45 оцениваемых участников в каждой группе. Основываясь на предыдущих данных, ожидается, что в контрольной группе частота ответа составит 20%, а лечение потенциально может увеличить ее до 40%. Полуширина 95% доверительного интервала оценивается в ±18.5%, что обеспечивает достаточную точность для планирования исследования III фазы.

Вмешательства: Участники будут рандомизированы в: Группу высокой дозы: метилпреднизолон 80 мг внутривенно каждые 12 часов; Группу низкой дозы: метилпреднизолон 40 мг внутривенно каждые 12 часов; или Группу плацебо: физиологический раствор (100 мл) внутривенно каждые 12 часов. Все обработки будут идентичны по объему, внешнему виду и способу введения. На 4-й день воспалительный фенотип будет переоценен; лечение будет прекращено, если фенотип перейдет в гиповоспалительный. В противном случае доза будет уменьшена вдвое и продолжена до 7-го дня или выписки из ОРИТ. Все пациенты будут получать стандартную помощь в ОРИТ в соответствии с рекомендациями.

Ослепление: Двойное слепое дизайн. Подготовка препарата будет осуществляться неослепленным персоналом, в то время как исследователи, клиницисты и пациенты остаются ослепленными.

Исходы: Первичным исходом является доля пациентов, достигших снижения среднего балла SOFA на ≥1.4 пункта с момента включения до 9-го дня. Среднее изменение SOFA рассчитывается как исходный балл SOFA минус средний балл SOFA с 2-го по 9-й день. Для пациентов, умерших до 9-го дня, балл SOFA впоследствии импутируется как 24; для выписанных пациентов применяется метод последнего перенесенного наблюдения (LOCF). Вторичные исходы включают 30-дневную смертность от всех причин, 30-дневные дни без органной поддержки (OSFD), а также частоту и тяжесть нежелательных явлений. Исследовательские исходы включают продолжительность пребывания в ОРИТ и стационаре; дни без ИВЛ, вазопрессоров и ЗПТ; частоту перехода фенотипа; биомаркеры (СРБ, ПКТ, ИЛ-6 и др.); траекторию балла SOFA; Оценку вазоактивных и инотропных препаратов (VIS); частоту новых инфекций. Статистический анализ: Анализы будут проводиться по принципу намерения лечить. Первичный исход будет представлен в виде долей с разностями рисков и 95% доверительными интервалами. Вторичные и исследовательские исходы будут проанализированы описательно. Результаты послужат основой для оценки размера эффекта и разработки будущего исследования III фазы.