Corticosteroïden bij het hyperinflammatoire fenotype van kritieke ziekte (CHIP)

Achtergrond: Acuut respiratoir distress syndroom (ARDS) en sepsis zijn veelvoorkomende kritieke ziekten die gepaard gaan met aanhoudend hoge mortaliteit. Het gebrek aan verbetering in de algehele uitkomsten ondanks meerdere interventies kan worden toegeschreven aan aanzienlijke biologische heterogeniteit. Zowel ARDS als sepsis kunnen worden geclassificeerd in hyperinflammatoire en hypoinflammatoire fenotypen op basis van klinische variabelen en/of biomarkers. Eerdere retrospectieve en target trial emulatie studies suggereren verschillende behandelresponsen, waarbij hyperinflammatoire patiënten mogelijk baat hebben bij corticosteroïdentherapie.

Doelstelling: Het primaire doel is om het voorlopige werkzaamheidssignaal van intraveneuze methylprednisolon te evalueren, vergeleken met placebo, bij kritiek zieke patiënten met een hyperinflammatoir fenotype. Het primaire eindpunt is het aandeel patiënten dat een ≥1,4-puntsreductie in de gemiddelde Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score bereikt van baseline tot dag 9. Secundaire doelstellingen omvatten evaluatie van 30-dagen mortaliteit, orgaanondersteuningsvrije dagen, veiligheid en verdraagbaarheid, en om eindpuntselectie en dosisoptimalisatie voor een toekomstige fase III-studie te informeren.

Studieopzet: Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase II-studie. Deelnemers worden gerandomiseerd met een gecentraliseerd systeem met gestratificeerde permutatieblokrandomisatie per studiecentrum, met variërende blokgroottes om voorspelbaarheid te minimaliseren. In aanmerking komende deelnemers worden in een 1:1:1-ratio toegewezen aan hoge dosis methylprednisolon, lage dosis methylprednisolon of placebo.

Deelnemers:

Insluitingscriteria: Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

① Leeftijd ≥18 jaar; ② Diagnose van ARDS of sepsis; ③ ARDS gedefinieerd volgens standaardcriteria: acuut begin binnen 1 week, bilaterale opaciteiten, respiratoir falen niet volledig verklaard door cardiale oorzaken, en PaO₂/FiO₂ ≤300 mmHg of SpO₂/FiO₂ ≤315 onder PEEP ≥5 cmH₂O. Sepsis gedefinieerd volgens Sepsis-3 criteria (vermoede of bevestigde infectie met SOFA-toename ≥2); ④ Invasieve mechanische beademing ondergaan; ⑤ Opname op IC; ⑥ Hyperinflammatoir fenotype (voorspelde waarschijnlijkheid ≥0,5 met een klinische classifier); ⑦Randomisatie binnen 72 uur na ARDS- of sepsisbegin; ⑧Schriftelijke geïnformeerde toestemming van patiënt of wettelijk vertegenwoordiger.

Uitsluitingscriteria: Deelnemers die aan een van de volgende voldoen, worden uitgesloten:

① Hoge dosis vasopressorbehoefte (noradrenaline ≥0,5 μg/kg/min of adrenaline ≥0,25 μg/kg/min); ② Recente hartchirurgie; ③ Aandoeningen die hoge dosis corticosteroïden vereisen; ④ Langdurig systemisch corticosteroïdgebruik binnen 6 maanden; ⑤ Zwangerschap of lactatie; ⑥ Hersendood; ⑦ Geavanceerde maligniteit of verwachte overleving <6 maanden; ⑧Bekende overgevoeligheid voor methylprednisolon; ⑨ Orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie; ⑩ Actieve levensbedreigende schimmelinfectie of tuberculose; ⑪ Neuromusculaire aandoening die ademhaling beïnvloedt; ⑫ Ernstige immunodeficiëntie (bijv. HIV, SCID); ⑬ Niet-reanimeren (DNR) orders of zorgstopzetting; ⑭ Deelname aan een andere interventiestudie; ⑮ Elke conditie die door onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd.

Steekproefgrootte: Deze fase II verkennende studie beoogt klinisch betekenisvolle effectgroottes te schatten in plaats van hypothesen formeel te toetsen. In totaal worden 150 deelnemers (50 per groep) ingesloten. Uitgaande van een 10% uitval wordt ongeveer 45 evalueerbare deelnemers per groep verwacht. Op basis van eerdere gegevens wordt in de controlegroep een responspercentage van 20% verwacht, waarbij behandeling dit mogelijk verhoogt tot 40%. De 95% betrouwbaarheidsinterval halve breedte wordt geschat op ±18,5%, wat voldoende precisie biedt om een fase III-studie te informeren.

Interventies: Deelnemers worden gerandomiseerd naar: Hoge dosisgroep: methylprednisolon 80 mg IV elke 12 uur; Lage dosisgroep: methylprednisolon 40 mg IV elke 12 uur; of Placebogroep: normaal zout (100 mL) IV elke 12 uur. Alle behandelingen zijn identiek in volume, uiterlijk en toediening. Op dag 4 wordt het inflammatoire fenotype opnieuw beoordeeld; behandeling wordt gestaakt als fenotype overgaat naar hypoinflammatoir. Anders wordt de dosis gehalveerd en voortgezet tot dag 7 of IC-ontslag. Alle patiënten ontvangen standaard IC-zorg volgens richtlijnen.

Blindering: Dubbelblinde opzet. Geneesmiddelbereiding wordt uitgevoerd door niet-gebindeerd personeel, terwijl onderzoekers, clinici en patiënten geblindeerd blijven.

Uitkomsten: Primaire uitkomst is het aandeel patiënten dat een ≥1,4-puntsreductie in de gemiddelde SOFA-score bereikt van baseline tot dag 9. Gemiddelde SOFA-verandering wordt berekend als baseline SOFA minus de gemiddelde SOFA van dagen 2-9. Voor patiënten die voor dag 9 overlijden, wordt SOFA daarna geïmputeerd als 24; voor ontslagen patiënten wordt last observation carried forward (LOCF) toegepast. Secundaire uitkomsten omvatten 30-dagen mortaliteit door alle oorzaken, 30-dagen orgaanondersteuningsvrije dagen (OSFD) en incidentie en ernst van bijwerkingen. Exploratieve uitkomsten omvatten IC- en ziekenhuisligduur; beademings-, vasopressor- en RRT-vrije dagen; fenotype overgangspercentages; biomarkers (CRP, PCT, IL-6, etc.); SOFA-score traject; Vasoactieve-Inotrope Score (VIS); incidentie van nieuwe infecties. Statistiek: Analyses volgen het intention-to-treat principe. Primaire uitkomst wordt gerapporteerd als proporties met risicoverschillen en 95% betrouwbaarheidsintervallen. Secundaire en exploratieve uitkomsten worden beschrijvend geanalyseerd. Resultaten zullen effectgrootte schatting en ontwerp van een toekomstige fase III-studie informeren.