GPC3-CAR-T-solut IL-15:lla ja IL-21:llä toistuville ATRT- ja CNS-rhabdoidikasvaimille (RADIANT)
Robusti panssaroitu kaksoissytokiini (IL-15/IL-21) GPC3-CAR T-solut epätyypillisiin teratoidisiin rabdoideihin kasvaimiin ja keskushermoston rabdoideihin kasvaimiin (RADIANT)
Tätä tutkimusta tehdään potilaille, joilla on GPC3-positiivisia aivokasvaimia, jotka ovat uusiutuneet tai eivät ole reagoineet vakiomuotoiseen hoitoon. Atyypilliset teratoidiset rabdomyoidiset kasvaimet (ATRT) ovat aggressiivisia kasvaimia, joilla on huonot ennusteet ja rajoitetut hoitovaihtoehdot, erityisesti pienillä lapsilla. Uusia hoitomuotoja tarvitaan, jotka voivat parantaa hoitotuloksia samalla vähentäen myrkyllisyyttä.
Tässä tutkimuksessa arvioidaan uutta kokeellista hoitomuotoa, jossa käytetään geneettisesti muunneltuja T-soluja (RADIANT-T-soluja), jotka kohdistuvat glypikaani-3-proteiiniin (GPC3), joka ilmentyy kasvainsoluissa. Nämä T-solut on muunnettu ilmentämään kimeeristä antigeenireseptoria (CAR), joka kohdistuu GPC3:een, yhdessä IL-15:n ja IL-21:n kanssa parantamaan niiden pysyvyyttä ja aktiivisuutta. Soluihin on myös sisällytetty indusoitava turvallisuusmekanismi (iCasp9), jonka avulla ne voidaan tarvittaessa poistaa.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää RADIANT-T-solujen suurin turvallinen annos, arvioida niiden turvallisuutta ja sivuvaikutuksia, arvioida kuinka kauan ne pysyvät kehossa ja määrittää, osoittavatko ne antikasvainaktiivisuutta potilailla, joilla on GPC3-positiivisia aivokasvaimia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen 1 annoksenkorotustutkimus, joka toteutetaan Texas Children's Hospitalissa arvioimaan RADIANT-T-soluja potilailla, joilla on GPC3-positiivisia aivokasvaimia. Noin 15–24 koehenkilöä osallistuu tutkimuksen hoito-osaan.
Potilaalta kerätään autologiset T-solut, jotka geneettisesti muunnetaan retroviraalisella vektorilla ilmentämään GPC3-spesifistä kimaarista antigeenireseptoria yhdessä IL-15:n ja IL-21:n kanssa. Muunnetut T-solut kasvatetaan ja testataan GPC3-positiivisia kasvinsoluja vastaan ennen annostelua.
Potilaat saavat yhden RADIANT-T-solujen annoksen, joka annostellaan kaviteettiin suunnitellun kirurgisen resektion aikana. Ennen annostelua potilaat voivat saaa esilääkitystä infuusioreaktioiden riskin vähentämiseksi. Leikkauksen aikana asennetaan Ommaya-reservoari mahdollistamaan mahdollisten hoidon aiheuttamien vaikutusten seurannan ja hoidon.
Tämä on annoksenkorotustutkimus, jossa potilasryhmät saavat kasvavia RADIANT-T-solujen annostasoja määrittääkseen suurimman siedetyn annoksen. Kullekin potilaalle annosteltu annos riippuu aiemmista potilaiden tuloksista alhaisemmilla annostasoilla.
Potilaat käyvät läpi kliiniset arviot ennen hoitoa, mukaan lukien fyysisen tutkimuksen, laboratoriotestit ja kuvantamistutkimukset. Hoidon jälkeen potilaita seurataan fyysisin tutkimuksin, laboratoriotestein, aivo-selkäydinnesteen arvioinnein ja kuvantamisella turvallisuuden ja kasvaimen vasteen arvioimiseksi.
Kasvaimen arvioinnit suoritetaan magneettikuvauksella noin 1 viikon ja 4–6 viikon kuluttua hoidosta. Potilaita seurataan pitkittäisesti arvioitaessa turvallisuutta, muunnettujen T-solujen pysyvyyttä ja kliinisiä tuloksia. Pitkäaikaista seurantaa jatketaan jopa 15 vuotta infuusion jälkeen, useammin käynnin hoidon jälkeen ja harvemmin käynnin ajan kuluessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: David Steffin, MD
- Puhelinnumero: (832) 824-4233
- Sähköposti: dhsteffi@texaschildrens.org
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Ramy Sweiden
- Sähköposti: rxsweida@texaschildrens.org
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- David Steffin, MD
- Puhelinnumero: (832) 824-4233
- Sähköposti: dhsteffi@texaschildrens.org
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Hankinnan sisällytyskriteerit:
- 1) GPC3-positiivisen toistuvan ATRT:n diagnoosi.
- 2) Ikä ≥ 6 kuukautta
- 3) Karnofsky/Lansky-pistemäärä ≥ 60 %
- 4) Potilaan/huoltajan on annettu, ymmärrettävä ja allekirjoitettava tietoon perustuva suostumus; kopio toimitettu
- 5) GPC3-ilmentymä immunohistokemialla laajuuspistemäärällä ≥ luokka 2 (>25 % positiivisia kasvainsoluja) ja intensiteettipistemäärällä ≥ 2 (asteikko 0–4)
Hankinnan poissulkemiskriteerit:
- 1) Ei elinsiirron historiaa
- 2) Ei tunnetta HIV-positiivisuudesta
- 3) Ei aktiivista bakteeri-, sieni- tai virustartuntaa (lukuun ottamatta hepatiitti B tai hepatiitti C -virustartuntoja)
- 4) Ei muita riskitekijöitä, joissa tutkijan mielestä tutkimuslääkkeen antaminen ei ole potilaan parhaaksi
Hoidon sisällytyskriteerit:
- 1) Ikä ≥ 6 kuukautta
- 2) Hoitoon vastaamattoman tai leikkauskelvottoman ATRT:n diagnoosi standardihoidon jälkeen
- 3) Lansky/Karnofsky-pistemäärä ≥ 60 %
- 4) Vakaa neurologinen tutkimus 7 päivää ennen rekisteröitymistä
- 5) Vakaa tai vähenevä steroidiannos viimeisten 7 päivän aikana ennen leikkausta ja hoitoa (suurin sallittu annos on 0,1 mg/kg deksametasonia tai vastaavaa päivässä)
- 6) Ei saa samanaikaista syöpähoitoa.
- 7) Vähintään 6 viikkoa kraniospinaalisen sädehoidon jälkeen.
- 8) Vähintään 14 päivän peseytymisaika tarvitaan pienen tilavuuden sädehoidon jälkeen (esim. stereotaktisen radiosyynin (SRS)).
- 9) Vähintään 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) on kulunut mistä tahansa aiemmasta systeemisestä hoidosta
- 10) Saanut muita immunoterapian muotoja ≤ 42 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista
- 11) Vähintään 28 päivää bevatsumabin jälkeen
- 12) Kreatiniinipuhdistuma Cockcroft Gaultin tai Schwartzin mukaan arvioituna ≥ 60 ml/min
- 13) Kokonaisbilirubiini < 3 kertaa ikänormaali
- 14) INR ≤ 1,7
- 15) Absoluuttinen neutrofiilimäärä > 500/µl
- 16) Trombosyytit > 100 000/µl (voidaan siirtää, mutta on saavutettava ennen rekisteröitymistä)
- 17) Hgb ≥ 7,0 g/dl (voidaan siirtää)
- 18) Pulssioksimetria > 90 % huoneilmassa
- 19) Toipunut kaikkien aiempien kemoterapioiden ja tutkimuslääkkeiden akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista
- 20) Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on oltava halukkaita käyttämään yhtä tehokkaammista ehkäisykeinoista 3 kuukautta T-solusiirron jälkeen.
- 21) Potilaan/huoltajan on annettava, ymmärrettävä ja allekirjoitettava tietoon perustuva suostumus. Potilaalle/huoltajalle annettu kopio tietoon perustuvasta suostumuksesta
Hoidon poissulkemiskriteerit:
- 1) Raskaus tai imetys (lastensynnyttäjäikäisille naisille ehkäisy vaaditaan)
- 2) Hallitsematon infektio
- 3) Tunnettu HIV-positiivisuus
- 4) Aktiivinen bakteeri-, sieni- tai virustartunta (lukuun ottamatta hepatiitti B tai hepatiitti C -virustartuntoja)
- 5) Elinsiirron historia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito 21.15.GPC3-CAR T-soluterapialla (RADIANT CAR T-solut)
Osallistujat saavat autologisia 21.15.GPC3-CAR T-soluja, jotka annostellaan intratumoraalisesti kasvainleikkauskaviteettiin ja/tai intraserebroventrikulaarisesti Ommaya-reservoarin kautta. CAR T-solut on geneettisesti muunnettu käyttämällä retrovirusvektoreita, jotka koodaavat GPC3-spesifistä kimeeristä antigeenireseptoria sekä sytokiineja IL-15 ja IL-21. Seuraavia CAR T-solujen annostelutasoja arvioidaan:
Jos annostelutason DL1 alentaminen on tarpeen, potilaita hoidetaan tasolla DL0. Lisäalennuksia voidaan tehdä puolen logaritmin vähennyksin tarvittaessa. Annostelutason nostaminen tapahtuu vasta aikaisempien kohorttien turvallisuusarvioinnin jälkeen. |
Autologiset T-solut, jotka on geneettisesti muunnettu käyttämällä retrovirusvektoreita, jotka koodaavat GPC3-spesifistä CAR:ia sekä IL-15- ja IL-21-sytokiineja.
Tuotteessa on myös indusoituva kaspasi-9 turvakytkin, joka mahdollistaa CAR T-solujen farmakologisen poistamisen vakavan toksisuuden sattuessa.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujamäärä, joilla on annostusta rajoittava toksisuus
Aikaikkuna: 4 viikkoa CAR T-solujen antamisen jälkeen
|
DLT määritellään seuraavista, jotka voidaan pitää mahdollisesti, todennäköisesti tai ehdottomasti 21.15.GPC3-CAR T-solujen aiheuttamina: Mikä tahansa Grade 5 -tapahtuma, ei-hematologinen annosrajoittava myrkyllisyys (mikä tahansa Grade 4 ei-hematologinen myrkyllisyys, joka ei palaudu Grade 2:een 72 tunnin kuluessa), Grade 4 -allerginen reaktio CAR T-solujen annosteluun, Grade 4 -reaktiot CRS:n ja neurotoksisuuden vuoksi (harvoin havaittavissa CAR-pohjaisen immunoterapian käytössä), Grade 3 sytokiinivapautusoireyhtymä (CRS) infuusio-reaktiot ja neurologinen myrkyllisyys, jotka eivät palaudu Grade 1:een 72 tunnin kuluessa, Grade 4 CRS ja neurologiset myrkyllisyydet
|
4 viikkoa CAR T-solujen antamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Maksimi siedetty annos (MTD) intratumoraalisesta ja/tai ICV-injektioista 21.15.GPC3-CAR T-soluilla GPC3-positiivisen uusiutuneen tai epätäydellisesti poistetun ATRT:n potilaiden hoidossa.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Kun annoksen kohottaminen on päättynyt ja kaikki potilaat on arvioitu DLT:n suhteen, määritämme MTD:n isotonisen regression perusteella, erityisesti sen annoksen, jonka isotonisen estimaatin mukaan myrkyllisyysaste on lähimpänä kohde-myrkyllisyysastetta.
Jos DLT:tä, joka määrittäisi MTD:n, ei ole, suurin annostaso julistetaan MTD:ksi.
Jos alin annostaso todetaan liian myrkylliseksi ja eliminointiraja saavutetaan, MTD:tä ei määritellä kokeelle.
|
28 päivää
|
|
Vastausprosentti
Aikaikkuna: 4–6 viikkoa CAR T-solujen antamisen jälkeen
|
Vastausprosentit arvioidaan potilaiden prosenttiosuutena, joiden paras vastaus on joko täydellinen vastaus tai osittainen vastaus yhdistämällä kunkin potilaan ennen ja jälkeen 21.15.GPC3-CAR T-solujen intratumoraalisen ja/tai ICV-injektion kuvantamalla tallennettujen leesioiden tiedot. Immunoterapiavastearvioinnin neuro-onkologian (iRANO) kriteerien mukaan:
|
4–6 viikkoa CAR T-solujen antamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: David Steffin, MD, Baylor College of Medicine
- Päätutkija: Jasia Mahdi, MD, Baylor College of Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- H-58806, RADIANT
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .