GPC3 CAR T-celler med IL-15 og IL-21 for tilbakevendende ATRT og CNS rabdoidtumorer (RADIANT)
Robuste panserbeskyttede dual-cytokin (IL-15/IL-21) GPC3-CAR T-celler for atypiske teratoide rabdoidtumorer og sentralnervesystemets rabdoidtumorer (RADIANT)
Denne studien gjennomføres hos pasienter med GPC3-positive hjernetumorer som har gjentatt seg eller ikke har reagert på standardbehandling.
Atypiske teratoide rabdoide tumorer (ATRT) er aggressive tumorer med dårlig prognose og begrensede behandlingsalternativer, spesielt hos små barn.
Det er behov for nye terapier som kan forbedre resultatene samtidig som de minimerer toksisitet.
Denne studien evaluerer en ny eksperimentell behandling som bruker genetisk modifiserte T-celler (RADIANT-T-celler) som retter seg mot glypican-3 (GPC3), et protein som uttrykkes på tumorceller.
Disse T-cellene er modifisert til å uttrykke en chimært antigenreseptor (CAR) som retter seg mot GPC3, sammen med IL-15 og IL-21 for å forbedre deres vedvarende tilstedeværelse og aktivitet.
Cellene inkluderer også en inducerbar sikkerhetsmekanisme (iCasp9) som gjør at de kan elimineres om nødvendig.
Formålet med denne studien er å fastslå den høyeste trygge dosen av RADIANT-T-celler, vurdere deres sikkerhet og bivirkninger, vurdere hvor lenge de vedvarer i kroppen, og fastslå om de viser anti-tumoraktivitet hos pasienter med GPC3-positive hjernetumorer.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en fase 1 dose-eskaleringsstudie utført ved Texas Children's Hospital for å evaluere RADIANT-T-celler hos pasienter med GPC3-positive hjernesvulster. Omtrent 15–24 deltakere vil delta i behandlingsdelen av studien.
Autologe T-celler samles fra pasienten og genetisk modifiseres ved hjelp av en retroviral vektor for å uttrykke en GPC3-spesifikk chimært antigennreseptor sammen med IL-15 og IL-21. De modifiserte T-cellene ekspanderes og testes for aktivitet mot GPC3-positive svulstceller før administrering.
Pasienter mottar en enkeltdose RADIANT-T-celler administrert intracavitært under en planlagt kirurgisk reseksjon. Før administrering kan pasienter få premedisinering for å redusere risikoen for infusjonsreaksjoner. Under kirurgien plasseres en Ommaya-reservoar for å muliggjøre overvåking og håndtering av potensielle behandlingsrelaterte effekter.
Dette er en dose-eskaleringsstudie der grupper av pasienter mottar økende dosenivåer av RADIANT-T-celler for å bestemme maksimal tolerert dose. Doseringen gitt til hver pasient avhenger av tidligere pasientutfall ved lavere dosenivåer.
Pasienter gjennomgår kliniske evalueringer før behandling, inkludert fysisk undersøkelse, laboratorietesting og bildeundersøkelser. Etter behandling overvåkes pasienter med fysiske undersøkelser, laboratorietester, cerebrospinalvæskevurderinger og bildeundersøkelser for å evaluere sikkerhet og svulstrespons.
Svulstvurderinger utføres med MRI omtrent 1 uke og 4–6 uker etter behandling. Pasienter følges longitudinelt for å vurdere sikkerhet, vedvarelse av de modifiserte T-cellene og kliniske utfall. Langtidsfølging fortsetter i opptil 15 år etter infusjon, med hyppigere besøk tidlig etter behandling og sjeldnere besøk over tid.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: David Steffin, MD
- Telefonnummer: (832) 824-4233
- E-post: dhsteffi@texaschildrens.org
Studer Kontakt Backup
- Navn: Ramy Sweiden
- E-post: rxsweida@texaschildrens.org
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Ta kontakt med:
- David Steffin, MD
- Telefonnummer: (832) 824-4233
- E-post: dhsteffi@texaschildrens.org
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier for anskaffelse:
- 1) Diagnose av GPC3-positiv tilbakevendende ATRT.
- 2) Alder ≥ 6 måneder
- 3) Karnofsky/Lansky-score ≥ 60 %
- 4) Informert samtykke forklart, forstått og signert av pasient/verge; kopi utlevert
- 5) GPC3-uttrykk ved immunhistokjemi med omfangsscore ≥ grad 2 (>25 % positive svulstceller) og intensitetsscore ≥ 2 (skala 0–4)
Eksklusjonskriterier for anskaffelse:
- 1) Ingen historie med organtransplantasjon
- 2) Ingen kjent HIV-positivitet
- 3) Ingen aktiv bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon (unntatt hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjoner)
- 4) Ingen andre risikofaktorer der administrering av forsøkspreparatet anses å ikke være i pasientens beste interesse, etter forskerens vurdering
Inklusjonskriterier for behandling:
- 1) Alder ≥ 6 måneder
- 2) Diagnose av behandlingsrefraktær eller ikke-resektabel ATRT etter standardbehandling
- 3) Lansky/Karnofsky-score ≥ 60 %
- 4) Stabil nevrologisk undersøkelse i 7 dager før inkludering
- 5) Stabil eller redusert dose av steroider de siste 7 dagene før operasjon og administrering av terapi (maks tillatt dose er 0,1 mg/kg deksametason eller ekvivalent per dag)
- 6) Ikke mottar noen samtidig kreftbehandling.
- 7) Minst 6 uker etter kraniospinal stråleterapi.
- 8) Minst 14 dagers utvasking nødvendig etter litenvolum stråleterapi (f.eks. stereotaktisk strålekirurgi (SRS)).
- 9) Minst 21 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) må ha gått siden tidligere systemisk terapi
- 10) Mottatt andre former for immunterapi ≤ 42 dager før administrering av forsøkspreparat
- 11) Minst 28 dager etter bevacizumab
- 12) Kreatininclearance estimert ved Cockcroft Gault eller Schwartz ≥ 60 ml/min
- 13) Total bilirubin < 3 ganger øvre normalføre for alder
- 14) INR ≤ 1,7
- 15) Absolutt neutrofilantall > 500/μl
- 16) Trombocyttantall > 100 000/μl (kan transfunderes, men må oppnås før inkludering)
- 17) Hgb ≥ 7,0 g/dl (kan transfunderes)
- 18) Pulsoksimetri > 90 % på romluft
- 19) Restituert fra akutte toksiske effekter av all tidligere kjemoterapi og forsøkspreparater før inkludering i denne studien
- 20) Seksuelt aktive pasienter må være villige til å bruke en av de mer effektive prevensjonsmetodene i 3 måneder etter T-celleinfusjon.
- 21) Informert samtykke forklart, forstått og signert av pasient/verge. Pasient/verge gitt kopi av informert samtykke
Eksklusjonskriterier for behandling:
- 1) Graviditet eller amming (for kvinner i fruktbar alder kreves prevensjon)
- 2) Ukontrollert infeksjon
- 3) Kjent HIV-positivitet
- 4) Aktiv bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon (unntatt hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjoner)
- 5) Historie med organtransplantasjon
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling med 21.15.GPC3-CAR T-celleterapi (RADIANT CAR T-celler)
Deltakere vil motta autologe 21.15.GPC3-CAR T-celler administrert intratumoralt i tumorreseksjonshulen og/eller intracerebroventrikulært via en Ommaya-reservoar. Følgende dosenivåer av CAR T-celler vil bli evaluert:
Hvis dosereduksjon fra DL1 er nødvendig, vil pasienter behandles ved DL0. |
Autologe T-celler genetisk modifisert ved bruk av retrovirale vektorer som koder for en GPC3-spesifikk CAR og IL-15 og IL-21 cytokiner.
Produktet inkluderer også en induserbar caspase-9 sikkerhetsbryter som muliggjør farmakologisk eliminering av CAR T-cellene ved alvorlig toksisitet.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med dosebegrensende toksisitet
Tidsramme: 4 uker etter administrering av CAR T-celler
|
DLT vil bli definert som en av følgende som kan anses som mulig, sannsynlig eller definitivt relatert til 21.15.GPC3-CAR T-celler: Enhver grad 5-hendelse, ikke-hematologisk dosebegrensende toksisitet (enhver grad 4 ikke-hematologisk toksisitet som ikke returnerer til grad 2 innen 72 timer), grad 4 allergisk reaksjon på CAR T-celleadministrasjon, grad 4-reaksjoner på grunn av CRS og nevrotoksisitet (sjelden sett ved bruk av CAR-basert immunterapi), grad 3 cytokinutløsersyndrom (CRS) infusjonsreaksjoner og nevrologisk toksisitet som ikke returnerer til grad 1 innen 72 timer, grad 4 CRS og nevrologiske toksisiteter
|
4 uker etter administrering av CAR T-celler
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolerert dose (MTD) av intratumorale og/eller ICV-injeksjoner av 21.15.GPC3-CAR T-celler ved behandling av pasienter med GPC3-positiv tilbakevendende eller ufullstendig resekert ATRT.
Tidsramme: 28 dager
|
Når doseeskaleringen er fullført og alle pasientene kan evalueres for DLT, vil vi fastsette MTD basert på isotonisk regresjon, spesifikt dosen der det isotoniske estimatet av toksisitetsraten er nærmest måltoksisitetsraten.
Hvis det ikke er noen DLT som fastsetter en MTD, vil maksimal dosegrad bli erklært som MTD.
I tilfelle laveste dosegrad blir vurdert som for giftig og eliminasjonsgrensen er nådd, vil ingen MTD bli definert for forsøket.
|
28 dager
|
|
Responsrate
Tidsramme: 4-6 uker etter CAR T-celleadministrasjon
|
Svarprosentene vil bli estimert som prosentandelen av pasienter hvis beste respons er enten fullstendig respons eller delvis respons ved å kombinere dataene fra lesjoner registrert via bildebehandling for hver pasient før og etter 21.15.GPC3-CAR T-celle intratumoral og/eller ICV injeksjon. I henhold til immunterapi responsvurderingskriterier for nevroonkologi (iRANO):
|
4-6 uker etter CAR T-celleadministrasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: David Steffin, MD, Baylor College of Medicine
- Hovedetterforsker: Jasia Mahdi, MD, Baylor College of Medicine
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- H-58806, RADIANT
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .