Effet de GSK376501 sur l'activité du CYP450 chez des sujets adultes en bonne santé

Critère d'intégration:

• En bonne santé tel que déterminé par un médecin qualifié, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur considère que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Homme ou femme entre 18 et 55 ans.
• Une femme est éligible pour participer si elle est en âge de procréer, définie comme : a. les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou b. post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/ml et de l'œstradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) est une confirmation].
• Poids corporel ≥ 50 kg et IMC compris entre 19 et 30 kg/m2 (inclus).
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Démontre un intervalle QTc moyen < 450 msec (ou < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche), un intervalle PR moyen < 200 msec et une durée QRS < 110 msec (lecture manuelle ou machine) au dépistage ou à l'inclusion

Critère d'exclusion:

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Exposition précédente à GSK376501.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Démontre une arythmie symptomatique ou asymptomatique de toute signification clinique lors du dépistage.
• Le sujet a un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude et ne veut pas s'abstenir de 72 heures avant la dose jusqu'au suivi. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
• Taux de cotinine urinaire indiquant le tabagisme ou des antécédents ou l'utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
• A des antécédents d'abus ou de dépendance à l'alcool dans les 12 mois précédant l'étude. L'abus d'alcool est défini comme une consommation moyenne supérieure à 7 verres par semaine pour les femmes ou supérieure à 14 verres par semaine pour les hommes. Une boisson alcoolisée est définie comme l'équivalent de 12 g d'alcool comme suit : 5 oz/150 ml de vin, 12 oz (360 ml) de bière ou 1,5 oz (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris les vitamines, les suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, la DHEA, le vohimbe, le palmier nain, le ginseng, la levure de riz rouge) dans les 7 jours ( ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et ne veut pas s'abstenir d'utiliser ces médicaments jusqu'à ce que le dernier échantillon pharmacocinétique ou pharmacodynamique ait été prélevé , sauf si, de l'avis de l'investigateur et de GSK Medical Monitor, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Utilisation de produits contenant de la caféine ou de la xanthine pendant 24 heures avant la dose jusqu'à ce que le dernier échantillon pharmacocinétique ait été prélevé.
• La consommation de tout aliment ou de toute boisson contenant (alcool, pamplemousse ou
• jus de pamplemousse, jus de pomme ou d'orange, oranges de Séville, légumes de la famille des feuilles de moutarde [p. ex., chou frisé, brocoli, cresson, chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles, moutarde] et viandes grillées). à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Utilisation d'acétaminophène dans les 48 heures suivant la première dose et ne peut ou ne veut pas interrompre l'utilisation d'acétaminophène jusqu'à ce que le dernier échantillon pharmacocinétique ait été prélevé.
• Utilisation d'aspirine, de composés contenant de l'aspirine, de salicylates ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans les 48 heures suivant la première dose et refus de s'abstenir d'utiliser ces médicaments jusqu'à ce que le dernier échantillon pharmacocinétique ait été prélevé.
• Utilisation d'antiacides liquides (par ex. Maalox, Mylanta, Amphogel, lait de magnésie) ou des antiacides à croquer (par ex. TUMS ™) dans les 48 heures suivant la première dose et ne veut pas s'abstenir d'utiliser ces médicaments jusqu'à la dernière dose du médicament à l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Valeur de phosphatase alcaline supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale au dépistage ou au départ.
• Valeurs d'aspartate aminotransférase (AST), d'alanine aminotransférase (ALT), de bilirubine directe (conjuguée) ou de CPK supérieures à 1,25 fois la limite supérieure de la normale lors du dépistage ou au départ.
• Taux de triglycérides à jeun > 400 mg/dL (4,52 mmol/L) lors de la sélection ou au départ. Les niveaux de triglycérides dans une marge de 10 % au-dessus de ce niveau seront examinés au cas par cas.
• Don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml sur une période de 56 jours.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Antécédents ou insuffisance cardiaque congestive actuelle (symptômes NYHA Classe I-IV)
• Antécédents de dysfonctionnement thyroïdien ou test anormal de la fonction thyroïdienne évalué par la TSH comme dépistage.