Dabrafenib seul et en association avec le trametinib avant la chirurgie dans le traitement des patients atteints d'un mélanome localement ou régionalement avancé pouvant être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé

• Patients atteints d'un mélanome localement ou régionalement avancé dont la résection de la ou des lésions est envisagée pour un contrôle local-régional et une guérison potentielle

  • Les patients atteints d'une maladie métastatique limitée et résécable (trois lésions ou moins) sont éligibles si la résection chirurgicale est considérée comme la meilleure option thérapeutique
  • Les patients atteints de la maladie clinique de stade IIb-IV de l'AJCC au moment du diagnostic initial, ou les patients atteints de mélanome de tout stade avec récidive locale ou régionale avancée, avec ou sans maladie métastatique résécable limitée, seraient éligibles

• Mutation B-RAF V-600 positive par analyse moléculaire instantanée

  • Les personnes présentant des mutations B-RAF V-600 autres que V600E sont éligibles
• Maladie mesurable, c'est-à-dire présentant au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (Version 4.0) = < Grade 1 au moment de l'inscription

• Fonction organique de base adéquate définie par les critères ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Numération plaquettaire >= 60 X 10^9/L
  • Hémoglobine >= 9 g/dl
  • Créatinine =< 2 mg/dl
  • Aspartate aminotransférase (AST) =< 100 U/L
  • Alanine aminotransférase (ALT) =< 100 U/L
  • Phosphatase alcaline =< 380 U/L
  • Bilirubine totale =< 2,0 mg/dl
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 7 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de 1 jour avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Statut de performance ECOG> 2
• Femelle allaitante
• Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable, ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude
• Toute condition médicale grave qui rendrait le patient incapable de subir une résection chirurgicale ou limiterait l'espérance de vie à moins d'un an
• Tout médicament interdit
• Administration d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, la plus longue des deux, précédant la première dose du traitement à l'étude
• Une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés à GSK-2118436 (dabrafenib) ou GSK-1120212 (trametinib) ou à un excipient qui contre-indique leur participation

• Patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire grave telle que définie :

  • Arythmies cardiaques symptomatiques ou non contrôlées
  • Traitement de l'hypertension artérielle réfractaire, définie comme une pression artérielle systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 100 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur.
  • Insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ classe NYHA II
  • Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
  • Antécédents d'AVC ou d'AIT dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • QTc ≥ 480 ms
  • Maladie valvulaire cardiaque ≥ grade 2.
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Antécédents d'une autre tumeur maligne active au cours des 5 dernières années, ou de toute tumeur maligne avec une mutation RAS activante confirmée. Veuillez noter que le test prospectif de mutation RAS n'est pas requis, cependant, si les résultats des tests RAS antérieurs sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité. Les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué sont éligibles.
• Antécédents ou preuve/risque actuel d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de CSR, y compris :
• un. Présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la RSC (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; ou

• b. Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, comme :

  • je. Preuve d'un nouveau cupping du disque optique ;
  • ii. Preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée ;
  • iii. Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonographie.