Dabrafenib alene og i kombination med trametinib før kirurgi til behandling af patienter med lokalt eller regionalt avanceret melanom, der kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke

• Patienter med lokalt eller regionalt fremskredent melanom, der overvejes til resektion af læsion(erne) for lokal-regional kontrol og potentiel helbredelse

  • Patienter med begrænset, resektabel metastatisk sygdom (tre eller færre læsioner) er kvalificerede, hvis kirurgisk resektion anses for at være den bedste terapeutiske mulighed
  • Patienter med AJCC klinisk stadium IIb-IV sygdom ved indledende diagnose, eller patienter med melanom på et hvilket som helst stadium med fremskreden lokalt eller regionalt recidiv, med eller uden begrænset resektabel metastatisk sygdom, ville være berettigede

• B-RAF V-600 mutationspositiv ved snapshot molekylær analyse

  • Personer med andre B-RAF V-600-mutationer end V600E er kvalificerede
• Målbar sygdom, dvs. viser sig med mindst én målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) =< Grade 1 på tilmeldingstidspunktet

• Tilstrækkelig baseline organfunktion defineret af kriterierne nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Blodpladeantal >= 60 X 10^9/L
  • Hæmoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin =< 2 mg/dl
  • Aspartataminotransferase (AST) =< 100 U/L
  • Alaninaminotransferase (ALT) =< 100 U/L
  • Alkalisk fosfatase =< 380 U/L
  • Total bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention fra 1 dag før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• ECOG Performance Status > 2
• Ammende hun
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, der ville gøre patienten ude af stand til at gennemgå kirurgisk resektion eller ville begrænse den forventede levetid til mindre end 1 år
• Enhver forbudt medicin
• Administration af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• En kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til GSK-2118436 (dabrafenib) eller GSK-1120212 (trametinib) eller hjælpestof, der kontraindikerer deres deltagelse

• Patienter med en historie med alvorlig kardiovaskulær sygdom som defineret:

  • Symptomatiske eller ukontrollerede hjertearytmier
  • Behandlingsrefraktær hypertension, defineret som et systolisk blodtryk > 160 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.
  • Nuværende ≥ NYHA klasse II kongestiv hjerteinsufficiens
  • Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før studiestart.
  • Anamnese med slagtilfælde eller TIA inden for 6 måneder før studiestart
  • QTc ≥ 480 msek
  • Hjerteklapsygdom ≥ grad 2.
• Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller interstitiel pneumonitis
• En historie med kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion.
• Anamnese med en anden aktiv malignitet inden for de seneste 5 år, eller enhver malignitet med en bekræftet aktiverende RAS-mutation. Bemærk venligst, at prospektiv RAS-mutationstestning ikke er påkrævet, men hvis resultater fra tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere egnethed. Forsøgspersoner med en anamnese med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft er kvalificerede.
• En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller CSR, herunder:
• en. Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller

• b. Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

  • jeg. Beviser for ny optisk cupping;
  • ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri;
  • iii. Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonografi.