Avélumab avec acide valproïque dans le cancer associé à un virus (LATENT)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
• Les patients présentant les diagnostics histologiquement confirmés suivants seront éligibles pour l'inscription : p16 positif SCCHN ; carcinome épidermoïde du col de l'utérus; carcinome épidermoïde p16 positif du vagin ou de la vulve ; carcinome épidermoïde p16 positif du pénis ; carcinome épidermoïde p16 positif de l'anus ou du canal anal ; PNJ positif EBER ; Lymphome hodgkinien et non hodgkinien EBER positif.
• Remarque : les patients atteints de CSC p16 positif d'origine primaire inconnue répondant aux exigences minimales d'espérance de vie et d'état de performance seront également éligibles pour l'inscription, car la majorité de ces patients peut être supposée représenter une maladie associée au VPH.
• Les patients doivent être capables de donner leur consentement à l'inscription et au traitement.
• Les patients avec un statut de performance ECOG 0-1(51) seront éligibles pour l'inscription (voir annexe 1).
• Une maladie mesurable doit être présente selon les critères irRECIST(50).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique (ou urinaire) négatif au moment du dépistage.
• Les patientes en âge de procréer/reproductrices doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant une période de 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception très efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte.
• Remarque : l'abstinence est acceptable si elle est établie et préférée comme contraception pour la patiente et acceptée comme norme locale.
• Les patientes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Absence de toute condition entravant le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
• Les valeurs de laboratoire de fonction d'organe adéquates suivantes doivent être respectées :

• Hématologique:

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1,5 x109/L
  • Numération plaquettaire >100 x109/L
  • Hémoglobine > 9 g/dL (peut avoir été transfusé)

• Rénal:

  o Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)

• Hépatique:

  • Bilirubine sérique totale <1,5x LSN
  • AST et ALT <2,5x LSN (ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie)
  • Albumine sérique > 25 g/L

• Coagulation:

  • Rapport international normalisé (INR) <1,5x LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) <1,5x LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)

Critère d'exclusion:

• Antécédents de pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne ou d'une tumeur maligne concomitante ;
• Les exceptions incluent les patients sans maladie depuis 5 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles, par exemple le cancer du col de l'utérus in situ.
• Métastases cérébrales actives ou maladie leptoméningée.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées qui sont stables pendant 6 semaines seront éligibles pour l'inscription.
• Diagnostic d'immunodéficience.
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mais stables sous traitement hormonal substitutif ne seront pas exclus.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'Avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Le patient ne sera pas éligible si le patient est ou a un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent/tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est le site d'investigation ou le personnel du sponsor directement impliqué dans cet essai, à moins que l'approbation prospective de l'IRB (par le président ou désigné) est donnée permettant une exception à ce critère pour un sujet spécifique.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.