Pembrolizumab en association avec la décitabine et la radiothérapie des lésions indexées hypofractionnées chez les enfants et les jeunes adultes

Critères : Critères d'inclusion :

• Âge : supérieur ou égal à 12 mois et inférieur ou égal à 40 ans.

• Diagnostic : Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute. Les diagnostics éligibles incluent :

  • Tumeurs solides récidivantes ou réfractaires (à l'exclusion des tumeurs primitives du SNC)
  • Lymphome en deuxième rechute ou plus ou avec maladie réfractaire
• Évaluation de la maladie : les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable (les patients atteints d'une maladie évaluable doivent avoir au moins une lésion susceptible d'être irradiée comme ci-dessous).
• Les patients présentant des métastases stables du SNC hors du tronc cérébral peuvent être éligibles.
• Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu ou un traitement dont il a été prouvé qu'il prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable.
• Niveau de performance : Lansky/Karnofsky supérieur ou égal à 50.
• Traitement antérieur : les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de PD-1, PD-L1, CTLA4 ou d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, quelle que soit leur réponse, sont éligibles tant qu'ils n'ont pas subi d'événement indésirable lié au système immunitaire médicalement significatif nécessitant un traitement supraphysiologique. stéroïdes ou autre médicament immunomodulateur.

• Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures et répondre aux critères suivants :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 21 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action.
  • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique.
  • Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
  • Anticorps monoclonaux : Au moins 4 semaines après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
  • XRT : Au moins 14 jours après XRT palliatif local (champ limité) ; Au moins 150 jours doivent s'être écoulés si un TBI, un XRT craniospinal ou une radiothérapie antérieurs ayant entraîné une réception supérieure ou égale à 50 % du pelvis supérieur ou égal à 10 Gy.
  • Perfusion de cellules souches sans TBI : Au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la greffe autologue de cellules souches ou la perfusion de cellules souches. Les patients ayant reçu des cellules souches allogéniques au cours des 5 dernières années ne sont pas éligibles.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) supérieur ou égal à 750/mm3
  • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 75 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 8 (transfusions autorisées)
  • Les patients présentant une atteinte connue de la moelle osseuse ne seront plus éligibles pour cette étude.

• Fonction rénale adéquate définie comme :

  o Clairance de la créatinine, DFG à base de cystatine C ou DFG radio-isotopique supérieur ou égal à 70 ml/min/1,73 m2 ou créatinine sérique selon les exigences du protocole.

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Bilirubine directe inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • SGPT (ALT) inférieur ou égal à 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les patients présentant des métastases hépatiques connues ou une tumeur primaire, un SGPT (ALT) inférieur ou égal à 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) peut être accepté. Aux fins de cette étude, la LSN du SGPT est de 45 U/L.

• Fonction cardiaque adéquate définie comme :

  • Fraction d'éjection supérieure ou égale à 50 % par échocardiogramme (3D si disponible) ou IRM cardiaque.
  • QTC inférieur ou égal à 480 msec.

• Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

  o Oxymétrie de pouls supérieure à 94 % à l'air ambiant et pas de dyspnée au repos.

• Considérations relatives au rayonnement :

  • Les patients doivent avoir au moins une lésion non liée au SNC susceptible d'être irradiée, comme défini dans le protocole et à la discrétion du responsable de l'étude.
  • Les patients dont les sites de la maladie ont déjà été irradiés peuvent être considérés comme éligibles si les lésions index potentielles répondent aux critères suivants : Il y a eu une progression documentée sur ce site (par RECIST ou pour les patients atteints de neuroblastome inscrits avec une maladie évaluable, une avidité persistante de MIBG), et la ré-irradiation ne serait pas exposer le patient à une augmentation substantielle de la toxicité (telle que déterminée par consultation avec le co-chercheur principal ou la personne désignée et l'oncologue traitant).

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints de tumeurs primitives du SNC, de métastases du tronc cérébral et/ou de méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles.
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude.
• Corticostéroïdes et autres thérapies immunosuppressives : les patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles, à l'exception des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes.
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
• Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune autre que la thyroïdite ne sont pas éligibles. Anomalies de laboratoire asymptomatiques (par ex. ANA, facteur rhumatoïde) ne rendra pas un patient inéligible en l'absence d'un diagnostic de maladie auto-immune. La thyroïdite auto-immune ne rendra pas un patient inéligible.
• Les patients avec une hépatite B connue (HBsAg réactif) ou C (l'ARN du VHC -qualitatif est détecté) sont exclus.
• Les patients séropositifs sont exclus s'ils ont une charge virale détectable ou si le nombre de CD4 est inférieur à 400 ou s'ils ne respectent pas les agents antirétroviraux.
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
• Les patients atteints de syndromes d'immunodéficience ne sont pas éligibles.
• Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ne sont pas éligibles.
• Les patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonite en cours ne sont pas éligibles.
• Patients atteints de toute maladie systémique sans rapport cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important).
• Les patients qui ont reçu un vaccin vivant moins de 30 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ont déjà reçu une greffe d'organe solide à tout moment ou une greffe allogénique de moelle osseuse au cours des 5 dernières années (ou qui présentent des signes ou des symptômes de GVHD) ne sont pas éligibles.

Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.