Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'AG-946 chez des volontaires sains et chez des participants atteints de drépanocytose

Critère d'intégration:

TRISTE et FOU

• Le participant est un homme en bonne santé ou une femme en âge de procréer âgé de 18 à 55 ans inclus au moment du consentement ;
• Le participant est capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé avant la conduite de toute procédure de dépistage spécifique au protocole ;
• Le participant est disposé et capable de terminer toutes les évaluations et procédures de l'étude ;
• Le participant a un poids corporel ≥50 kilogrammes (kg) et un indice de masse corporelle ≥18,5 et ≤32 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) lors de la sélection ;
• Le participant est en bonne santé générale, sans écart cliniquement significatif par rapport à la normale dans les antécédents médicaux de dépistage, l'examen physique, les signes vitaux ou l'électrocardiogramme (ECG) ;
• Les participants masculins doivent accepter de s'abstenir dans le cadre de leur mode de vie habituel ou d'utiliser une contraception jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ;
• Le participant est un non-fumeur et n'a pas utilisé de produits contenant de la nicotine pendant au moins 3 mois avant le dépistage ;
• Le participant est prêt à s'abstenir de produits contenant de la caféine ou du xanthène (par exemple, café, thé, cola, chocolat) pendant 48 heures avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ;
• Le participant est prêt à s'abstenir de produits contenant de la marijuana ou du cannabinol pendant 7 jours avant l'admission jusqu'à la visite finale ;
• Le participant est prêt à s'abstenir de tout exercice intense à partir de 72 heures avant l'admission jusqu'à la visite finale ;
• Le participant est prêt à s'abstenir de consommer de l'alcool à partir de 7 jours avant l'admission jusqu'à la dernière visite ;
• Le participant s'engage à ne pas donner de produits sanguins pendant la durée de sa participation à l'étude ;
• Les participants masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose.

Critère d'exclusion:

TRISTE et FOU

• Le participant s'est déjà inscrit à cette étude ou a reçu un médicament expérimental avec 3 mois ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude ;
• Le participant a déjà reçu AG-946, à l'exception des participants qui dosent dans la partie nourrie du groupe à effet alimentaire ;
• Le participant a un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) à l'aide de la méthode de correction Fridericia (QTcF)> 450 millisecondes (ms) lors du dépistage ;
• - Le participant a utilisé des médicaments en vente libre (à l'exclusion des vitamines de routine) dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude, sauf accord comme non pertinent sur le plan clinique ;
• Le participant a utilisé de l'acétaminophène supérieur à 2 grammes (g) au cours de toute période de 24 heures jusqu'à 48 heures avant la première dose du traitement à l'étude ;
• Les participants ont des résultats de tests de laboratoire de dépistage cliniquement pertinents en dehors de la plage normale ;
• Le participant a des antécédents de toute maladie cardiovasculaire, rénale, hépatique, respiratoire chronique ou gastro-intestinale pertinente ; ou une maladie ou des troubles hématologiques, lymphatiques, neurologiques, endocriniens, psychiatriques, musculo-squelettiques, génito-urinaires, immunologiques, dermatologiques ou du tissu conjonctif ;
• Le participant a des antécédents de maladie mentale grave, qui comprend, mais sans s'y limiter, la schizophrénie, le trouble bipolaire ou la dépression majeure ;
• Le participant a des antécédents de toute tumeur maligne primaire, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ou du carcinome cervical in situ ou d'autres tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et sans signe de maladie pendant au moins 5 ans avant le dépistage ;
• Le participant a subi une intervention chirurgicale dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
• Le participant a une affection préexistante qui interfère avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale et/ou la fonction hépatique et/ou rénale qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion du traitement à l'étude ou a déjà subi une cholécystectomie ;
• Le participant a une pression artérielle systolique (TA) ≥ 140 mm Hg ou une TA diastolique ≥ 90 mm Hg après 10 minutes de repos lors du dépistage ou avant la première dose du traitement à l'étude ;
• Le participant a un état médical ou psychologique jugé par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité du volontaire à fournir un consentement éclairé, à coopérer et/ou à participer à l'étude ;
• Le participant a une allergie connue à l'un des excipients ou composants du traitement à l'étude ;
• Le participant teste positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps (Ac) contre le virus de l'hépatite C (VHC) ou l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) -1 ou -2 Ac ;
• Le participant a donné du sang, a eu une perte de sang de plus de 500 millilitres (mL) ou a reçu une transfusion de sang ou de plasma dans les 3 mois précédant le dépistage ;
• Le participant a des antécédents d'abus de drogues illicites ou d'alcoolisme au cours de la dernière année précédant le dépistage ;
• Le participant a consommé plus de 21 unités d'alcool par semaine au cours de la dernière année avant le dépistage ;
• Le participant a utilisé des médicaments sur ordonnance dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du traitement à l'étude ;
• Le participant a un dépistage positif pour les drogues d'abus ou la cotinine urinaire> 200 nanogrammes par millilitre (ng / ml) lors du dépistage ou de l'admission ; ou un dépistage positif à l'alcool (par analyse d'urine) à l'admission ;
• Le participant ne peut pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur ;
• Le participant ne peut pas ou est peu susceptible de coopérer avec les exigences de l'étude ;
• Le participant a des conditions qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le volontaire inapte à l'inscription ou pourraient interférer avec la participation du volontaire ou l'achèvement de l'étude ;
• Le participant a un déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) ou une activité G6PD inférieure à la limite inférieure de la plage normale lors de la visite de dépistage.

Critère d'intégration:

SCD

• Le participant est un homme ou une femme âgé de 18 à 70 ans inclus au moment du consentement ;
• Le participant a une anémie falciforme documentée ;
• Fourni un consentement éclairé avant la conduite de toute procédure de dépistage spécifique au protocole ;
• Si le participant prend de l'hydroxyurée (HU), de la L-glutamine et/ou du crizanlizumab, la ou les doses doivent avoir été stables pendant au moins 3 mois avant la première dose d'AG-946 ;
• Le participant doit commencer ou continuer à prendre de l'acide folique dans l'équivalent d'au moins 0,8 milligrammes par jour (mg/jour) par voie orale pendant la durée de l'étude, à moins que l'investigateur ne considère que l'apport alimentaire en acide folique est adéquat ;
• Le participant a une fonction organique adéquate ;
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage ;
• Les participantes en âge de procréer et les participants masculins qui ont des partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser une contraception à partir du moment où ils ont donné leur consentement éclairé jusqu'à 28 jours pour les femmes et 90 jours pour les hommes après la dernière dose d'AG-946 ;
• Le participant doit être disposé à se conformer à toutes les procédures d'étude pendant la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

SCD

• Le participant est un candidat à un traitement potentiellement curatif par greffe de moelle osseuse, et pour qui la participation à cette étude retarderait ou empêcherait un tel traitement définitif ;
• Le participant a des antécédents documentés de déficit en pyruvate kinase (PKD) ou de mutation de la pyruvate kinase (PKLR) spécifique aux globules rouges ;
• Le participant a eu plus de 6 crises vaso-occlusives (COV) au cours des 12 derniers mois qui ont nécessité une visite à l'hôpital, aux urgences ou à la clinique ;
• Le participant reçoit une thérapie de transfusion de globules rouges (RBC) régulièrement programmée et / ou a reçu une transfusion au cours des 3 derniers mois avant la première dose d'AG-946 ;
• Le participant reçoit actuellement un traitement avec voxelotor ou tout autre agent destiné à augmenter l'affinité hémoglobine (Hb)-oxygène ;

• Le participant a une condition médicale importante qui confère un risque inacceptable à la participation à l'étude, et/ou qui pourrait confondre l'interprétation des données de l'étude comme suit :

  1. Hypertension mal contrôlée (définie comme une TA systolique > 150 millimètres de mercure (mm Hg) ou une TA diastolique > 90 mm Hg) réfractaire à la prise en charge médicale
  2. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive ; infarctus du myocarde; angine de poitrine instable; accident vasculaire cérébral hémorragique, embolique ou thrombotique; ou thrombose veineuse récente ou embolie pulmonaire ou artérielle
  3. Troubles du rythme cardiaque jugés cliniquement significatifs par l'investigateur
  4. QTcF > 450 millisecondes (ms), sauf si lié à un bloc de branche droit ou gauche
  5. Lithiase ou cholécystite cliniquement symptomatique
  6. Antécédents d'hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse
  7. Surcharge en fer suffisamment grave pour entraîner un diagnostic clinique par l'investigateur de dysfonctionnement cardiaque, hépatique ou pancréatique
  8. Avoir un diagnostic de tout autre trouble sanguin congénital ou acquis, ou de tout autre processus hémolytique tel que défini par un test direct positif à l'antiglobuline, à l'exception d'une allo-immunisation légère à la suite d'une thérapie transfusionnelle
  9. Test positif pour HBsAg, ou test positif pour HCV Ab avec preuve d'infection virale active
  10. Test positif pour le VIH-1 ou -2 Ac
  11. Infection active nécessitant l'utilisation d'agents antimicrobiens parentéraux ou grade ≥3 en gravité
  12. Diabète sucré jugé mal maîtrisé par l'investigateur ou nécessitant > 2 antidiabétiques, dont l'insuline
  13. Antécédents de toute tumeur maligne primaire, à l'exception du cancer de la peau non mélanique traité curativement, du cancer du col de l'utérus ou du sein in situ, du cancer de la prostate ou d'une autre tumeur primaire traitée à visée curative, aucune maladie active connue présente et aucun traitement administré au cours des 3 dernières années avant le dépistage
  14. Hématopoïèse extramédullaire instable pouvant présenter un risque de compromis neurologique imminent
  15. Antécédents actuels ou récents d'un trouble psychiatrique
• Le participant est actuellement inscrit à un autre essai clinique thérapeutique impliquant un traitement en cours avec tout produit ou placebo expérimental ou commercialisé ;
• Le participant a été exposé à un médicament expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant la première dose d'AG-946 ;
• Le participant a été exposé à un dispositif expérimental ou à une procédure invasive dans les 3 mois précédant la première dose d'AG-946 ;
• Le participant a des antécédents de chirurgie majeure dans les 6 mois suivant le consentement éclairé ;
• Le participant a déjà subi une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches ;
• La participante est actuellement enceinte ou allaite ;
• Le participant a reçu des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la glycoprotéine de perméabilité (P-gp) dans les 5 jours ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose d'AG-946 ;
• Le participant a reçu des agents stimulants hématopoïétiques dans les 28 jours précédant la première dose d'AG-946 ;
• Le participant a une allergie connue à l'un des excipients trouvés dans AG-946.