Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę AG-946 u zdrowych ochotników i uczestników z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

Kryteria przyjęcia:

Smutny i wściekły

• Uczestnik jest zdrowym mężczyzną lub kobietą niepozostającą w wieku rozrodczym w wieku od 18 do 55 lat włącznie w chwili wyrażenia zgody;
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych specyficznych dla protokołu;
• Uczestnik jest chętny i zdolny do ukończenia wszystkich ocen i procedur badania;
• Uczestnik ma masę ciała ≥50 kilogramów (kg) i wskaźnik masy ciała ≥18,5 i ≤32 kilogramy na metr kwadratowy (kg/m^2) w momencie badania przesiewowego;
• Uczestnik jest w dobrym ogólnym stanie zdrowia bez klinicznie istotnych odchyleń od normy w badaniu przesiewowym historii choroby, badaniu fizykalnym, parametrach życiowych lub elektrokardiogramie (EKG);
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na abstynencję w ramach zwykłego stylu życia lub stosowanie antykoncepcji do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku;
• Uczestnik jest osobą niepalącą i nie używał produktów zawierających nikotynę przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem;
• Uczestnik jest skłonny powstrzymać się od produktów zawierających kofeinę lub ksanten (np. kawy, herbaty, coli, czekolady) przez 48 godzin przed pierwszą dawką badanego leku do 7 dni po ostatniej dawce badanego leku;
• Uczestnik jest skłonny powstrzymać się od produktów zawierających marihuanę lub kannabinol przez 7 dni przed przyjęciem poprzez wizytę końcową;
• Uczestnik jest skłonny powstrzymać się od forsownych ćwiczeń począwszy od 72 godzin przed przyjęciem do wizyty końcowej;
• Uczestnik wyraża wolę powstrzymania się od spożywania alkoholu od 7 dni przed przyjęciem do wizyty końcowej;
• Uczestnik zgadza się nie oddawać preparatów krwiopochodnych przez okres udziału w badaniu;
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

Smutny i wściekły

• Uczestnik został wcześniej włączony do tego badania lub otrzymał badany lek o okresie półtrwania wynoszącym 3 miesiące lub 5, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku;
• Uczestnik otrzymał wcześniej AG-946, z wyjątkiem uczestników, którzy dawkują w porcji po posiłku grupy z efektem pokarmowym;
• Uczestnik ma odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) przy użyciu metody korekcji Fridericia (QTcF) > 450 milisekund (ms) podczas badania przesiewowego;
• Uczestnik stosował leki dostępne bez recepty (z wyłączeniem rutynowych witamin) w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku, chyba że uzgodniono, że nie ma to znaczenia klinicznego;
• Uczestnik przyjmował paracetamol w dawce większej niż 2 gramy (g) w dowolnym okresie 24-godzinnym do 48 godzin przed pierwszą dawką badanego leku;
• Uczestnicy mają klinicznie istotne przesiewowe wyniki badań laboratoryjnych poza normalnym zakresem;
• Uczestnik ma historię jakiejkolwiek istotnej choroby układu krążenia, nerek, wątroby, przewlekłej choroby układu oddechowego lub przewodu pokarmowego; lub choroby lub zaburzenia hematologiczne, limfatyczne, neurologiczne, endokrynologiczne, psychiatryczne, mięśniowo-szkieletowe, moczowo-płciowe, immunologiczne, dermatologiczne lub tkanki łącznej;
• Uczestnik ma historię poważnej choroby psychicznej, która obejmuje między innymi schizofrenię, chorobę afektywną dwubiegunową lub dużą depresję;
• Uczestnik ma historię jakiegokolwiek pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub innych nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone i bez objawów choroby przez co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym;
• Uczestnik przeszedł operację w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
• Uczestnik ma wcześniejszy stan, który zaburza prawidłową anatomię lub motorykę przewodu pokarmowego i/lub czynność wątroby i/lub nerek, co może zakłócać wchłanianie, metabolizm i/lub wydalanie badanego leczenia, lub przeszedł wcześniej cholecystektomię;
• Uczestnik ma skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥140 mm Hg lub rozkurczowe BP ≥90 mm Hg po 10 minutach odpoczynku podczas badania przesiewowego lub przed pierwszą dawką badanego leku;
• Uczestnik ma stan medyczny lub psychiczny uznany przez Badacza za mogący wpływać na zdolność ochotnika do wyrażenia świadomej zgody, współpracy i/lub udziału w badaniu;
• Uczestnik ma znaną alergię na którąkolwiek substancję pomocniczą lub składniki badanego leku;
• Uczestnik ma pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (Ab) lub zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) -1 lub -2 Ab;
• Uczestnik oddał krew, stracił ponad 500 mililitrów (ml) krwi lub otrzymał transfuzję krwi lub osocza w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Uczestnik ma historię nielegalnego nadużywania narkotyków lub alkoholizmu w ciągu ostatniego 1 roku przed badaniem przesiewowym;
• Uczestnik spożywał ponad 21 jednostek alkoholu tygodniowo w ciągu ostatniego roku przed badaniem przesiewowym;
• Uczestnik stosował leki na receptę w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku;
• Uczestnik ma pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność narkotyków lub kotyniny w moczu >200 nanogramów na mililitr (ng/ml) podczas badania przesiewowego lub przyjęcia; lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu (poprzez analizę moczu) przy przyjęciu;
• Uczestnik nie może rzetelnie komunikować się z Badaczem;
• Uczestnik nie może lub jest mało prawdopodobne, aby współpracował z wymogami badania;
• Uczestnik ma jakiekolwiek warunki, które w ocenie Badacza uczyniłyby ochotnika niezdolnym do włączenia się do badania lub mogłyby zakłócić udział ochotnika w badaniu lub jego ukończenie;
• Uczestnik ma znany niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) lub aktywność G6PD poniżej dolnej granicy normalnego zakresu podczas wizyty przesiewowej.

Kryteria przyjęcia:

SCD

• Uczestnikiem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 70 lat włącznie w chwili wyrażenia zgody;
• Uczestnik ma udokumentowaną anemię sierpowatą;
• Wyrażenie świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych określonych w protokole;
• Jeśli uczestnik przyjmuje hydroksymocznik (HU), L-glutaminę i/lub kryzanlizumab, dawka (dawki) musi być stabilna przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką AG-946;
• Uczestnik musi rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie kwasu foliowego w dawce odpowiadającej co najmniej 0,8 miligrama dziennie (mg/dzień) doustnie przez cały czas trwania badania, chyba że badacz uzna, że ​​spożycie kwasu foliowego w diecie jest wystarczające;
• Uczestnik ma odpowiednią funkcję narządu;
• Uczestniczki, które są w wieku rozrodczym, muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego;
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na abstynencję w ramach zwykłego stylu życia lub zgodzić się na stosowanie antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 28 dni w przypadku kobiet i 90 dni dni dla mężczyzn po ostatniej dawce AG-946;
• Uczestnik musi być gotowy do przestrzegania wszystkich procedur badawczych przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

SCD

• Uczestnik jest kandydatem do potencjalnie leczniczego leczenia przeszczepem szpiku kostnego i dla którego udział w tym badaniu opóźniłby lub uniemożliwiłby takie ostateczne leczenie;
• Uczestnik ma udokumentowaną historię niedoboru kinazy pirogronianowej (PKD) lub mutacji specyficznej dla krwinek czerwonych kinazy pirogronianowej (PKLR);
• Uczestnik miał więcej niż 6 przełomów naczyniowo-okluzyjnych (LZO) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które wymagały wizyty w szpitalu, na pogotowiu lub w klinice;
• Uczestnik otrzymuje regularnie zaplanowaną terapię transfuzją krwinek czerwonych (RBC) i/lub otrzymał transfuzję w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed pierwszą dawką AG-946;
• Uczestnik jest obecnie leczony wokselotorem lub jakimkolwiek innym środkiem mającym na celu zwiększenie powinowactwa hemoglobiny (Hb) do tlenu;

• Uczestnik cierpi na poważną chorobę, która powoduje niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu i/lub może zakłócić interpretację danych z badania w następujący sposób:

  1. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe BP >150 milimetrów słupa rtęci (mm Hg) lub rozkurczowe BP >90 mm Hg) oporne na leczenie
  2. Jakakolwiek historia zastoinowej niewydolności serca; zawał mięśnia sercowego; niestabilna dusznica bolesna; udar krwotoczny, zatorowy lub zakrzepowy; lub niedawno przebyta zakrzepica żylna lub zatorowość płucna lub tętnicza
  3. Zaburzenia rytmu serca ocenione przez badacza jako istotne klinicznie
  4. QTcF >450 milisekund (ms), chyba że dotyczy bloku prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa
  5. Klinicznie objawowa kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego
  6. Historia cholestatycznego zapalenia wątroby wywołanego lekami
  7. Przeciążenie żelazem na tyle poważne, że prowadzi do klinicznego rozpoznania przez badacza dysfunkcji serca, wątroby lub trzustki
  8. mieć rozpoznanie jakiejkolwiek innej wrodzonej lub nabytej choroby krwi lub jakiegokolwiek innego procesu hemolitycznego określonego przez dodatni bezpośredni test antyglobulinowy, z wyjątkiem łagodnej alloimmunizacji będącej konsekwencją transfuzji
  9. Pozytywny wynik testu na obecność HBsAg lub pozytywny wynik testu na HCV Ab z dowodem aktywnego zakażenia wirusem
  10. Pozytywny wynik testu na HIV-1 lub -2 Ab
  11. Aktywna infekcja wymagająca zastosowania pozajelitowych środków przeciwdrobnoustrojowych lub nasilenie stopnia ≥3
  12. Cukrzyca uznana przez badacza za słabo kontrolowaną lub wymagającą >2 leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny
  13. Historia jakiegokolwiek pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy lub piersi in situ, raka prostaty lub innego pierwotnego nowotworu leczonego z zamiarem wyleczenia, brak znanej aktywnej choroby i brak leczenia w ciągu ostatnich 3 lat przed badaniem przesiewowym
  14. Niestabilna hematopoeza pozaszpikowa, która może stwarzać ryzyko bezpośredniego pogorszenia neurologicznego
  15. Obecna lub niedawna historia zaburzeń psychicznych
• Uczestnik jest obecnie zapisany do innego terapeutycznego badania klinicznego obejmującego trwającą terapię jakimkolwiek badanym lub wprowadzonym do obrotu produktem lub placebo;
• Uczestnik miał kontakt z jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszą dawką AG-946;
• Uczestnik miał kontakt z jakimkolwiek urządzeniem badawczym lub procedurą inwazyjną w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki AG-946;
• Uczestnik ma historię poważnej operacji w ciągu 6 miesięcy od wyrażenia świadomej zgody;
• Uczestnik miał wcześniej przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych;
• Uczestnik jest obecnie w ciąży lub karmi piersią;
• Uczestnik otrzymał leki, które są silnymi inhibitorami przepuszczalności glikoproteiny (P-gp) w ciągu 5 dni lub w przedziale czasowym odpowiadającym 5 okresom półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką AG-946;
• Uczestnik otrzymał środki stymulujące hematopoetykę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką AG-946;
• Uczestnik ma znaną alergię na którąkolwiek substancję pomocniczą znajdującą się w AG-946.