Étude clinique pilote de CT1812 dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée à l'aide de l'EEG

Critère d'intégration:

1. Femmes en âge de procréer et hommes, âgés de 50 à 85 ans inclus, avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer légère à modérée selon les critères NIA-AA 2018 et un historique d'au moins 6 mois de déclin des fonctions cognitives documenté dans le dossier médical.

   i) Le potentiel de non-procréation pour les femmes est défini comme étant ménopausée (dernières règles de plus de 24 mois) ou ayant subi une ligature bilatérale des trompes documentée ou une hystérectomie. Si les dernières règles remontent à moins de 24 mois, une valeur sérique de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant le statut post-ménopausique peut être utilisée.

   ii) Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose. Les partenaires féminines devraient également envisager d'utiliser un moyen de contraception acceptable, bien que ce ne soit pas obligatoire. Les formes acceptables de contraception comprennent l'abstinence, les pilules contraceptives ou toute combinaison double de : dispositif intra-utérin (DIU), préservatif masculin ou féminin, diaphragme, éponge et cape cervicale.

2. LCR positif pour la bêta-amyloïde (tel que défini dans le manuel d'étude). Les résultats historiques du LCR seront pris en compte à condition que les résultats soient cohérents avec le seuil bêta-amyloïde du LCR requis pour l'inclusion et après discussion avec le moniteur médical ; cependant, un LP est toujours requis dans le cadre des procédures de dépistage
3. La neuroimagerie (IRM) compatible avec le diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer et sans découverte d'anomalies d'exclusion significatives (voir section 9.3 critères d'exclusion n° 4). Une IRM historique, jusqu'à 1 an avant le dépistage, peut être utilisée tant qu'il n'y a pas eu d'événements neurologiques cliniques d'intervalle pouvant suggérer un changement dans l'IRM.
4. MMSE 18-26 inclus.
5. Échelle de dépression gériatrique (GDS) ≤ 6 sans dépression active (voir section 9.3 critère d'exclusion n° 6).
6. Éducation formelle de 8 ans ou plus.
7. Les participants doivent avoir un soignant / partenaire d'étude qui, de l'avis du chercheur principal du site, est en contact avec le participant à l'étude pendant un nombre suffisant d'heures par semaine pour fournir des réponses informatives sur les évaluations du protocole, superviser l'administration du médicament à l'étude et est désireux et capable de participer à toutes les visites de site d'étude et à certaines évaluations d'étude. Le soignant/partenaire de l'étude doit fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
8. Participants vivant à domicile ou dans la communauté (résidence assistée acceptable).
9. Les participants ne doivent avoir aucun antécédent connu de difficulté à avaler des gélules.
10. Traitement pharmacologique stable de toute autre affection chronique pendant au moins 30 jours avant le dépistage.
11. Doit consentir au génotypage de l'apolipoprotéine E (APOE).
12. Les participants doivent être généralement en bonne santé avec une mobilité (ambulatoire ou assistée par ambulatoire, c'est-à-dire une marchette ou une canne), une vision et une audition (prothèse auditive autorisée) suffisantes pour se conformer aux procédures de test.
13. Doit être en mesure de compléter toutes les évaluations de présélection.

Critère d'exclusion:

1. Hospitalisation (sauf pour les procédures planifiées) ou changement de médicament chronique concomitant dans le mois précédant le dépistage.
2. Participants vivant dans un établissement de soins infirmiers continus.
3. Contre-indications à l'examen IRM pour quelque raison que ce soit.
4. IRM de dépistage (ou IRM historique, le cas échéant) du cerveau indiquant une anomalie significative, y compris, mais sans s'y limiter, une hémorragie ou un infarctus antérieur > 1 cm3, > 3 infarctus lacunaires, une contusion cérébrale, une encéphalomalacie, un anévrisme, une malformation vasculaire, un hématome sous-dural , hydrocéphalie, lésion encombrante (p. ex., abcès ou tumeur cérébrale telle qu'un méningiome).

5. Résultats cliniques ou de laboratoire compatibles avec :

   1. Autres démences dégénératives primaires (démence à corps de Lewy, démence fronto-temporale, maladie de Huntington, maladie de Creutzfeldt-Jakob, syndrome de Down, etc.).
   2. Autre affection neurodégénérative (maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, etc.).
   3. Trouble épileptique.
   4. Autres maladies infectieuses, métaboliques ou systémiques affectant le système nerveux central (syphilis, hypothyroïdie actuelle, carence en vitamine B12 ou en folate, autres valeurs de laboratoire, etc.).
6. Un diagnostic actuel du DSM-V de dépression majeure active, de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les participants présentant des symptômes dépressifs gérés avec succès par une dose stable d'antidépresseur sont autorisés à entrer.

7. Maladie cliniquement significative, avancée ou instable qui peut interférer avec les évaluations des résultats, telles que :

   1. Maladie hépatique chronique, anomalies des tests de la fonction hépatique ou autres signes d'insuffisance hépatique (ALT, AST, phosphatase alcaline > 1,5 LSN, lactate déshydrogénase (LDH) > 1,5 x LSN).
   2. Insuffisance respiratoire.
   3. Insuffisance rénale eGFR < 50 mL/min selon la formule CKD-EPI,
   4. Maladie cardiaque (infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dans les 6 mois précédant le dépistage).
   5. Bradycardie (< 50/min.) ou tachycardie (> 100/min.).
   6. Hypertension mal gérée (systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 95 mm Hg) ou hypotension (systolique < 90 mm Hg et/ou diastolique < 60 mm Hg).
   7. Diabète non contrôlé chez les diabétiques connus, tel que défini par l'hémoglobine A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Antécédents de cancer dans les 3 ans suivant le dépistage, à l'exception des cancers de la peau non mélanomes entièrement excisés ou des cancers de la prostate non métastatiques stables depuis au moins 6 mois.
9. Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Antécédents d'hépatite B ou C aiguë/chronique et/ou porteurs de l'hépatite B (séropositifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] ou les anticorps anti-hépatite C [VHC]).

11. Anomalies cliniquement significatives dans les tests de dépistage en laboratoire, notamment :

    a) Hématocrite inférieur à 35 % pour les hommes et inférieur à 32 % pour les femmes, nombre absolu de cellules neutrophiles < 1 500/uL (à l'exception d'antécédents documentés de neutropénie bénigne chronique) ou nombre de cellules plaquettaires < 120 000/uL ; rapport international normalisé (INR) > 1,4 ou autre coagulopathie, confirmée par une nouvelle évaluation.

12. Handicap qui peut empêcher le participant de remplir toutes les exigences de l'étude (par exemple, la cécité, la surdité, de graves difficultés de langage, etc.).

13. Dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage ou pendant l'étude, traitement concomitant avec des agents antipsychotiques, des antiépileptiques, des antihypertenseurs à action centrale (par exemple, la clonidine, la l-méthyldopa, la guanidine, la guanfacine, etc.), des sédatifs, des opioïdes, des stabilisateurs de l'humeur (par exemple, , valproate, lithium); ou benzodiazépines, à l'exception suivante :

    a) Le lorazépam à faible dose peut être utilisé pour la sédation avant l'examen IRM pour les participants nécessitant une sédation. À la discrétion de l'investigateur, 0,5 à 1 mg peuvent être administrés par voie orale avant l'examen avec une seule dose répétée si la première dose est inefficace. Pas plus d'un total de 2 mg de lorazépam ne peut être utilisé pour l'examen IRM.

14. Tout trouble pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments (par exemple, maladie de l'intestin grêle, maladie de Crohn, maladie cœliaque ou maladie du foie).
15. Médicaments nootropes, à l'exception des médicaments stables contre la MA (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et mémantine).
16. Abus de drogue ou d'alcool suspecté ou connu, c'est-à-dire plus d'environ 60 g d'alcool (environ 1 litre de bière ou 0,5 litre de vin) par jour.
17. Allergie suspectée ou connue à l'un des composants des traitements à l'étude.
18. Inscription à une autre étude expérimentale ou prise de médicament expérimental au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue.
19. Prise de médicaments ou de substances potentiellement impliqués dans l'induction ou l'inhibition cliniquement significative des interactions médicamenteuses médiées par le CYP3A4 ou la P-gp avec CT1812, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament en interaction avant l'administration de CT1812 et tout au long de l'étude. Le jus de pamplemousse doit être évité dans les 2 semaines précédant l'administration et tout au long de l'étude. Voir l'annexe A pour une liste complète des substances interdites.
20. Exposition à des immunomodulateurs, vaccins anti-Aβ, immunothérapies passives pour la MA (par exemple, anticorps monoclonaux) au cours des 180 derniers jours et/ou exposition à des inhibiteurs de BACE au cours des 30 derniers jours
21. Utilisation anticipée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant plus de 14 jours entre le départ/jour 1 et le jour 182. Contre-indication à subir un LP, y compris, mais sans s'y limiter : incapacité à tolérer une position fléchie appropriée pendant le temps nécessaire pour effectuer un LP ; rapport international normalisé (INR) > 1,4 ou autre coagulopathie ; numération plaquettaire < 120 000/μL ; infection au site LP souhaité ; prendre des médicaments anticoagulants dans les 90 jours suivant le dépistage (l'aspirine à faible dose est autorisée); arthrite dégénérative de la colonne lombaire; suspicion d'hydrocéphalie non communicante ou de masse intracrânienne ; antécédents de masse vertébrale ou de traumatisme.
22. Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur ou du commanditaire, rend le participant inapte à l'inclusion.